(DHODH)-ilmentymän ennustearvo (HGSOC:ssa): vertaileva tutkimus neoadjuvanttisen ja adjuvanttisen kemoterapian välillä (HGSOC)

Korkean asteen seroosi munasarjasyöpä (HGSC) on epiteelisen munasarjasyövän aggressiivisin ja tappavin alatyyppi, joka vastaa noin 70 % munasarjasyöpään liittyvistä kuolemista maailmanlaajuisesti (1). Alkuperäisestä herkkyydestä platinalääkkeisiin huolimatta suurin osa potilaista kehittää lopulta kemoresistenttiä tautia, mikä johtaa uusiutumiseen ja heikkoon pitkäaikaiseloon (2). Platinavastaisuuden taustalla olevat biologiset mekanismit ovat edelleen osittain ymmärtämättömiä, mutta yhä enenevät todisteet osoittavat, että aineenvaihdunnan ohjelmoinnilla ja redoksisopeutumisella on keskeinen rooli kasvaussolujen selviytymisessä terapiahoidon aiheuttamassa stressissä (3).

Ferroptoosi on raudasta riippuvaisen lipidien peroksidaation aiheuttama säädelty solukuolema, ja se on viime aikoina noussut esiin tärkeänä haavoittuvuutena kemoterapialle altistuneissa syöpäsoluissa (4). Platinalääkityksen jälkeen selviytyneet syöpäsolut usein lisäävät antioksidanttien ja lipidien korjausjärjestelmien aktiivisuutta, mikä suojaa niitä ferroptoottiselta kuolemalta (5). Näistä järjestelmistä dihydroorotaattidehydrogenaasi (DHODH), mitokondrioihin sijoitettu entsyymi, joka osallistuu uuden pyrimidiinisynteesin, on tunnistettu keskeiseksi mitokondriaalisen lipidien peroksidaation ja ferroptoosin estäjäksi (6).

DHODH sijaitsee mitokondrion sisäkalvolla ja katalysoi dihydroorotaatin hapettumista orotaatiksi, yhdistäen pyrimidiinisynteesin mitokondriaaliseen hengitysketjuun (7). Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että DHODH toimii rinnakkain glutationiperoksidaasi-4:n (GPX4) kanssa suojellakseen soluja ferroptoosilta, erityisesti mitokondriossa (8). DHODH:n estäminen herkistää syöpäsoluja hapettumisvauriolle ja palauttaa ferroptoottisen solukuoleman, erityisesti kasvaimissa, joissa on korkea mitokondriaalinen aineenvaihdunta.

Munasarjasyövässä platinavastaisuuteen on liitetty parantunut mitokondrioiden toiminta, redoksisäätely ja aineenvaihdunnan muovautuvuus (9). Neoadjuvantti kemoterapia (NACT), jota käytetään yhä enemmän edenneessä HGSC:ssä, altistaa kasvaussolut voimakkaalle hapettumis- ja genotoksiselle stressille ennen kirurgista poistoa (10). Tämä luo voimakkaan evoluutiopaineen, joka suosii kemoterapian aiheuttamasta aineenvaihdunnan ja redoksistressistä selviytyviä kasvainklooneja.

Kuitenkaan DHODH:n ilmentymistä ja kliinistä merkitystä HGSC:ssä, erityisesti neoadjuvantti kemoterapian altistuksen yhteydessä, ei ole systemaattisesti tutkittu. Mikään tutkimus ei ole suoraan verrannut DHODH:n ilmentymistä kemoterapialle altistumattomissa primaarisen debulking-leikkauksen (PDS) näytteissä verrattuna NACT:n jälkeisen intervallidebulking-leikkauksen (IDS) näytteisiin, eikä ole korreloinut DHODH:ta kemoterapian vastaukseen ja selviytymistuloksiin. Ymmärtäminen siitä, valitseeko NACT korkean DHODH:n, ferroptoosille resistenttejä kasvaussoluja, voisi tarjota uusia näkemyksiä platinavastaisuuteen ja tunnistaa uuden terapeuttisen haavoittuvuuden HGSC:ssä.