Prognostická hodnota exprese (DHODH) u (HGSOC): Srovnávací studie mezi neoadjuvantním a adjuvantním režimem chemoterapie (HGSOC)

Vysokostupňový serózní ovariální karcinom (HGSC) je nejagresivnější a nejsmrtelnější podtyp epiteliálního ovariálního karcinomu, který představuje téměř 70 % úmrtí souvisejících s ovariálním karcinomem na celém světě (1). Navzdory počáteční citlivosti na chemoterapii na bázi platiny u většiny pacientů nakonec dojde k rozvoji chemorezistentního onemocnění, což vede k recidivě a špatnému dlouhodobému přežití (2). Biologické mechanismy, které stojí za rezistencí na platinu, nejsou dosud plně objasněny, ale stále více důkazů naznačuje, že metabolické přeprogramování a redoxní adaptace hrají klíčovou roli v přežití nádorových buněk pod terapeutickým stresem (3).

Ferroptóza je regulovaná forma buněčné smrti způsobená železem závislou peroxidací lipidů a v poslední době se ukázala jako důležitá zranitelnost rakovinných buněk vystavených chemoterapii (4). Rakovinné buňky, které přežijí terapii na bázi platiny, často zvyšují expresi antioxidačních a lipid-opravných systémů, které je chrání před ferroptickou smrtí (5). Mezi těmito systémy byl dihydroorotát dehydrogenáza (DHODH), mitochondriální enzym zapojený do de novo biosyntézy pyrimidinů, identifikován jako klíčový supresor mitochondriální peroxidace lipidů a ferroptózy (6).

DHODH je lokalizován na vnitřní mitochondriální membráně a katalyzuje oxidaci dihydroorotátu na orotát, čímž spojuje syntézu pyrimidinů s mitochondriálním respiračním řetězcem (7). Nedávné práce ukázaly, že DHODH působí paralelně s glutathionperoxidázou-4 (GPX4) na ochranu buněk před ferroptózou, zejména v mitochondriálním kompartmentu (8). Inhibice DHODH senzibilizuje rakovinné buňky na oxidační poškození a obnovuje ferroptickou buněčnou smrt, zejména u nádorů s vysokou mitochondriální metabolickou aktivitou.

U ovariálního karcinomu byla rezistence na platinu spojena se zvýšenou mitochondriální funkcí, redoxním pufrováním a metabolickou plasticitou (9). Neoadjuvantní chemoterapie (NACT), která se stále častěji používá u pokročilého HGSC, vystavuje nádorové buňky intenzivnímu oxidačnímu a genotoxickému stresu před chirurgickým odstraněním (10). To vytváří silný evoluční tlak ve prospěch nádorových klonů schopných přežít chemoterapií indukovaný metabolický a redoxní stres.

Vyjádření a klinický význam DHODH u HGSC, zejména v kontextu expozice neoadjuvantní chemoterapii, však nebylo systematicky prozkoumáno. Žádné studie přímo neporovnávaly expresi DHODH v chemoterapii naivní vzorcích z primární debulkingové operace (PDS) versus vzorcích z intervalové debulkingové operace (IDS) po NACT, ani nekorelovaly DHODH s odpovědí na chemoterapii a výsledky přežití. Porozumění tomu, zda NACT selektuje pro nádorové buňky s vysokou expresí DHODH, rezistentní na ferroptózu, by mohlo poskytnout nové poznatky o rezistenci na platinu a identifikovat novou terapeutickou zranitelnost u HGSC.