Valeur Pronostique de l'Expression de la (DHODH) dans le (HGSOC) : Une Étude Comparative Entre les Contextes de Chimiothérapie Néoadjuvante et Adjuvante (HGSOC)

Le carcinome séreux de haut grade de l'ovaire (HGSC) est le sous-type le plus agressif et létal du cancer épithélial de l'ovaire, représentant près de 70 % des décès liés au cancer de l'ovaire dans le monde (1). Malgré une sensibilité initiale à la chimiothérapie à base de platine, la majorité des patients développent finalement une maladie chimiorésistante, conduisant à une récidive et à une faible survie à long terme (2). Les mécanismes biologiques sous-jacents à la résistance au platine restent incomplètement compris, mais de plus en plus de preuves indiquent que la reprogrammation métabolique et l'adaptation redox jouent un rôle central dans la survie des cellules tumorales sous stress thérapeutique (3).

La ferroptose est une forme régulée de mort cellulaire induite par la peroxydation lipidique dépendante du fer, et elle est récemment apparue comme une vulnérabilité importante dans les cellules cancéreuses exposées à la chimiothérapie (4). Les cellules cancéreuses qui survivent à la thérapie à base de platine régulent fréquemment à la hausse les systèmes antioxydants et de réparation lipidique qui les protègent de la mort ferroptotique (5). Parmi ces systèmes, la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), une enzyme mitochondriale impliquée dans la biosynthèse de novo des pyrimidines, a été identifiée comme un suppresseur clé de la peroxydation lipidique mitochondriale et de la ferroptose (6).

La DHODH est localisée sur la membrane mitochondriale interne et catalyse l'oxydation du dihydroorotate en orotate, couplant la synthèse des pyrimidines à la chaîne respiratoire mitochondriale (7). Des travaux récents ont montré que la DHODH agit parallèlement à la glutathion peroxydase-4 (GPX4) pour protéger les cellules de la ferroptose, en particulier au sein du compartiment mitochondrial (8). L'inhibition de la DHODH sensibilise les cellules cancéreuses aux dommages oxydatifs et restaure la mort cellulaire ferroptotique, en particulier dans les tumeurs à métabolisme mitochondrial élevé.

Dans le cancer de l'ovaire, la résistance au platine a été liée à une fonction mitochondriale améliorée, un tamponnement redox et une plasticité métabolique (9). La chimiothérapie néoadjuvante (NACT), de plus en plus utilisée dans le HGSC avancé, expose les cellules tumorales à un stress oxydatif et génotoxique intense avant l'ablation chirurgicale (10). Cela crée une forte pression évolutive favorisant les clones tumoraux capables de survivre au stress métabolique et redox induit par la chimiothérapie.

Cependant, l'expression et la signification clinique de la DHODH dans le HGSC, en particulier dans le contexte de l'exposition à la chimiothérapie néoadjuvante, n'ont pas été systématiquement étudiées. Aucune étude n'a directement comparé l'expression de la DHODH dans des spécimens de chirurgie de réduction tumorale primaire (PDS) naïfs de chimiothérapie par rapport à des spécimens de chirurgie de réduction tumorale d'intervalle (IDS) post-NACT, ni n'a corrélé la DHODH avec la réponse à la chimiothérapie et les résultats de survie. Comprendre si la NACT sélectionne des cellules tumorales à forte expression de DHODH, résistantes à la ferroptose, pourrait fournir de nouvelles perspectives sur la résistance au platine et identifier une nouvelle vulnérabilité thérapeutique dans le HGSC.