Prognostisk verdi av (DHODH)-uttrykk i (HGSOC): En komparativ studie mellom neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi (HGSOC)

Høygradig serøst ovarielt karsinom (HGSC) er den mest aggressive og dødelige undertypen av epitelial ovariel kreft, og står for nesten 70 % av ovariel kreft-relaterte dødsfall globalt (1). Til tross for initial følsomhet for platina-basert kjemoterapi, utvikler de fleste pasienter til slutt kjemoresistent sykdom, noe som fører til tilbakefall og dårlig langsiktig overlevelse (2). De biologiske mekanismene som ligger til grunn for platina-resistens er fortsatt ikke fullt ut forstått, men økende bevis tyder på at metabolisk omprogrammering og redoks-tilpasning spiller en sentral rolle i overlevelsen til tumorceller under terapeutisk stress (3).

Ferroptose er en regulert form for celledød drevet av jernavhengig lipidperoksidasjon, og har nylig blitt anerkjent som en viktig sårbarhet i kreftceller utsatt for kjemoterapi (4). Kreftceller som overlever platina-basert terapi regulerer ofte opp antioksidant- og lipidreparasjonssystemer som beskytter dem mot ferroptotisk død (5). Blant disse systemene har dihydroorotat-dehydrogenase (DHODH), et mitokondrielt enzym involvert i de novo-pyrimidinsyntese, blitt identifisert som en nøkkelhemmer av mitokondriell lipidperoksidasjon og ferroptose (6).

DHODH er lokalisert på det indre mitokondriemembranet og katalyserer oksidasjonen av dihydroorotat til orotat, og kobler pyrimidinsyntese til den mitokondrielle respirasjonskjeden (7). Nylig arbeid har vist at DHODH virker parallelt med glutathionperoksidase-4 (GPX4) for å beskytte celler mot ferroptose, spesielt innenfor mitokondrie-kompartementet (8). Hemming av DHODH gjør kreftceller mer følsomme for oksidativ skade og gjenoppretter ferroptotisk celledød, spesielt i svulster med høy mitokondriell metabolisme.

I ovariel kreft har platina-resistens blitt knyttet til forbedret mitokondriell funksjon, redoks-buffering og metabolisk plastisitet (9). Neoadjuvant kjemoterapi (NACT), som i økende grad brukes i avansert HGSC, utsetter tumorceller for intens oksidativt og genotoksisk stress før kirurgisk fjerning (10). Dette skaper et sterkt evolusjonært press som favoriserer tumor-kloner som er i stand til å overleve kjemoterapi-indusert metabolisk og redoks-stress.

Imidlertid har uttrykket og den kliniske betydningen av DHODH i HGSC, spesielt i sammenheng med neoadjuvant kjemoterapi-eksponering, ikke blitt systematisk undersøkt. Ingen studier har direkte sammenlignet DHODH-uttrykk i kjemonaive primær debulking-kirurgi (PDS) prøver versus post-NACT intervall debulking-kirurgi (IDS) prøver, eller korrelert DHODH med kjemoterapi-respons og overlevelsesutfall. Å forstå om NACT selekterer for DHODH-høye, ferroptose-resistente tumorceller kan gi nye innsikter i platina-resistens og identifisere en ny terapeutisk sårbarhet i HGSC.