Prognostiskt värde av (DHODH)-uttryck i (HGSOC): En jämförande studie mellan neoadjuvant och adjuvant kemoterapibehandling (HGSOC)

Högmalign serös ovarialcarcinom (HGSC) är den mest aggressiva och dödliga subtypen av epitelial ovarialcancer, vilket står för nästan 70 % av dödsfall relaterade till ovarialcancer världen över (1). Trots initial känslighet för platina-baserad kemo- terapi utvecklar majoriteten av patienterna så småningom kemoresistent sjukdom, vilket leder till återfall och dålig långtidsöverlevnad (2). De biologiska mekanismerna bakom platinaresistens är fortfarande inte fullt ut förstådda, men ökande evidens indikerar att metabolisk omprogrammering och redox-anpassning spelar en central roll i tumörcellsöverlevnad under terapeutisk stress (3).

Ferroptos är en reglerad form av celldöd driven av järnberoende lipidperoxidation, och den har nyligen framträtt som en viktig sårbarhet i cancerceller exponerade för kemo- terapi (4). Cancerceller som överlever platina-baserad terapi uppreglerar ofta antioxidanta och lipidreparationssystem som skyddar dem från ferroptotisk död (5). Bland dessa system har dihydroorotatdehydrogenas (DHODH), ett mitokondriellt enzym involverat i de novo pyrimidinbiosyntes, identifierats som en nyckelsuppressor av mitokondriell lipidperoxidation och ferroptos (6).

DHODH är lokaliserad på det inre mitokondriemembranet och katalyserar oxidationen av dihydroorotat till orotat, vilket kopplar pyrimidinsyntes till den mitokondriella respirationskedjan (7). Nyligen har arbete visat att DHODH agerar parallellt med glutathionperoxidas-4 (GPX4) för att skydda celler från ferroptos, särskilt inom den mitokondriella kompartimentet (8). Hämning av DHODH sensibiliserar cancerceller för oxidativ skada och återställer ferroptotisk celldöd, särskilt i tumörer med hög mitokondriell metabolism.

I ovarialcancer har platinaresistens kopplats till förbättrad mitokondriell funktion, redox-buffring och metabolisk plasticitet (9). Neoadjuvant kemo- terapi (NACT), som i allt högre grad används vid avancerad HGSC, exponerar tumörceller för intensiv oxidativ och genotoxisk stress före kirurgisk borttagning (10). Detta skapar ett starkt evolutionärt tryck som gynnar tumörkloner kapabla att överleva kemoterapi-inducerad metabol och redox stress.

Emellertid har uttryck och klinisk betydelse av DHODH i HGSC, särskilt i kontexten av neoadjuvant kemoterapiexponering, inte systematisk undersökts. Inga studier har direkt jämfört DHODH-uttryck i kemonaiva primära debulkingskirurgi (PDS) prover mot post-NACT intervall debulkingskirurgi (IDS) prover, eller korrelerat DHODH med kemoterapirespons och överlevnadsutfall. Att förstå om NACT selekterar för DHODH-höga, ferroptosresistenta tumörceller skulle kunna ge nya insikter i platinaresistens och identifiera en ny terapeutisk sårbarhet i HGSC.