Prognostischer Wert der (DHODH)-Expression beim (HGSOC): Eine vergleichende Studie zwischen neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapie-Regimen (HGSOC)

Das hochgradige seröse Ovarialkarzinom (HGSC) ist der aggressivste und tödlichste Subtyp des epithelialen Ovarialkarzinoms und macht weltweit fast 70 % der ovariellen Krebssterbefälle aus (1). Trotz anfänglicher Sensitivität gegenüber platinbasierter Chemotherapie entwickeln die meisten Patientinnen schließlich eine chemoresistente Erkrankung, die zu Rezidiven und schlechtem Langzeitüberleben führt (2). Die biologischen Mechanismen, die der Platinresistenz zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig verstanden, doch zunehmende Evidenz deutet darauf hin, dass metabolische Reprogrammierung und Redox-Adaptation eine zentrale Rolle beim Überleben von Tumorzellen unter therapeutischem Stress spielen (3).

Ferroptose ist eine regulierte Form des Zelltods, die durch eisenabhängige Lipidperoxidation angetrieben wird, und hat sich kürzlich als wichtige Schwachstelle in Krebszellen erwiesen, die Chemotherapie ausgesetzt sind (4). Krebszellen, die eine platinbasierte Therapie überleben, regulieren häufig Antioxidantien- und Lipidreparatursysteme hoch, die sie vor ferroptotischem Tod schützen (5). Unter diesen Systemen wurde Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), ein mitochondriales Enzym, das an der De-novo-Pyrimidinbiosynthese beteiligt ist, als ein Schlüsselunterdrücker der mitochondrialen Lipidperoxidation und Ferroptose identifiziert (6).

DHODH ist in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert und katalysiert die Oxidation von Dihydroorotat zu Orotat, wobei die Pyrimidinsynthese mit der mitochondrialen Atmungskette gekoppelt wird (7). Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass DHODH parallel zu Glutathionperoxidase-4 (GPX4) wirkt, um Zellen vor Ferroptose zu schützen, insbesondere innerhalb des mitochondrialen Kompartiments (8). Die Hemmung von DHODH sensibilisiert Krebszellen gegenüber oxidativem Schaden und stellt den ferroptotischen Zelltod wieder her, insbesondere in Tumoren mit hohem mitochondrialen Stoffwechsel.

Beim Ovarialkarzinom wurde Platinresistenz mit verbesserter mitochondrialer Funktion, Redox-Pufferung und metabolischer Plastizität in Verbindung gebracht (9). Die neoadjuvante Chemotherapie (NACT), die zunehmend bei fortgeschrittenem HGSC eingesetzt wird, setzt Tumorzellen vor der chirurgischen Entfernung intensivem oxidativem und genotoxischem Stress aus (10). Dies erzeugt einen starken evolutionären Druck, der Tumorzellklone begünstigt, die in der Lage sind, den durch Chemotherapie induzierten metabolischen und Redox-Stress zu überleben.

Allerdings wurden die Expression und klinische Bedeutung von DHODH bei HGSC, insbesondere im Kontext der neoadjuvanten Chemotherapieexposition, noch nicht systematisch untersucht. Keine Studien haben die DHODH-Expression direkt in chemotherapie-naiven Primäroperationsproben (PDS) gegenüber post-NACT-Intervalloperationsproben (IDS) verglichen oder DHODH mit Chemotherapieansprechen und Überlebensergebnissen korreliert. Das Verständnis, ob NACT DHODH-hohe, ferroptose-resistente Tumorzellen selektiert, könnte neue Einblicke in die Platinresistenz bieten und eine neue therapeutische Schwachstelle bei HGSC identifizieren.