Wartość prognostyczna ekspresji (DHODH) w (HGSOC): Badanie porównawcze pomiędzy neoadiuwantowymi i adiuwantowymi schematami chemioterapii (HGSOC)

Wysokozłośliwy surowiczy rak jajnika (HGSC) jest najbardziej agresywnym i śmiertelnym podtypem nabłonkowego raka jajnika, odpowiadając za prawie 70% zgonów związanych z rakiem jajnika na całym świecie (1). Pomimo początkowej wrażliwości na chemioterapię opartą na związkach platyny, większość pacjentów ostatecznie rozwija chorobę oporną na chemioterapię, prowadząc do nawrotu i złego długoterminowego przeżycia (2). Biologiczne mechanizmy leżące u podstaw oporności na platynę pozostają nie w pełni poznane, ale coraz więcej dowodów wskazuje, że przeprogramowanie metaboliczne i adaptacja redoks odgrywają kluczową rolę w przetrwaniu komórek nowotworowych pod wpływem stresu terapeutycznego (3).

Ferroptoza to regulowana forma śmierci komórkowej napędzana przez żelazozależną peroksydację lipidów, i ostatnio wyłoniła się jako ważna podatność w komórkach nowotworowych narażonych na chemioterapię (4). Komórki nowotworowe, które przeżywają terapię opartą na związkach platyny, często zwiększają ekspresję systemów antyoksydacyjnych i naprawy lipidów, które chronią je przed śmiercią ferroptotyczną (5). Wśród tych systemów, dehydrogenaza dihydroorotanowa (DHODH), enzym mitochondrialny zaangażowany w de novo biosyntezę pirymidyn, został zidentyfikowany jako kluczowy supresor mitochondrialnej peroksydacji lipidów i ferroptozy (6).

DHODH jest zlokalizowany na wewnętrznej błonie mitochondrialnej i katalizuje utlenianie dihydroorotanu do orotanu, sprzęgając syntezę pirymidyn z mitochondrialnym łańcuchem oddechowym (7). Ostatnie prace wykazały, że DHODH działa równolegle z peroksydazą glutationową-4 (GPX4), aby chronić komórki przed ferroptozą, szczególnie w obrębie przedziału mitochondrialnego (8). Hamowanie DHODH uwrażliwia komórki nowotworowe na uszkodzenia oksydacyjne i przywraca ferroptotyczną śmierć komórkową, zwłaszcza w guzach o wysokim metabolizmie mitochondrialnym.

W raku jajnika oporność na platynę została powiązana z nasiloną funkcją mitochondrialną, buforowaniem redoks i plastycznością metaboliczną (9). Neoadiuwantowa chemioterapia (NACT), która jest coraz częściej stosowana w zaawansowanym HGSC, naraża komórki nowotworowe na intensywny stres oksydacyjny i genotoksyczny przed chirurgicznym usunięciem (10). To stwarza silną presję ewolucyjną, faworyzującą klony nowotworowe zdolne do przetrwania metabolicznego i redoks stresu wywołanego chemioterapią.

Jednak ekspresja i znaczenie kliniczne DHODH w HGSC, szczególnie w kontekście ekspozycji na neoadiuwantową chemioterapię, nie zostały systematycznie zbadane. Żadne badania nie porównały bezpośrednio ekspresji DHODH w pierwotnych próbkach chirurgii cytoredukcyjnej (PDS) od pacjentów nieleczonych chemioterapią versus próbkach pooperacyjnej chirurgii cytoredukcyjnej (IDS) po NACT, ani nie skorelowały DHODH z odpowiedzią na chemioterapię i wynikami przeżycia. Zrozumienie, czy NACT selekcjonuje komórki nowotworowe o wysokiej ekspresji DHODH, oporne na ferroptozę, może dostarczyć nowych informacji na temat oporności na platynę i zidentyfikować nową podatność terapeutyczną w HGSC.