A (DHODH) expresszió prognosztikai értéke (HGSOC-ban): Összehasonlító tanulmány a neoadjuváns és adjuváns kemoterápiás kezelések között (HGSOC)

A magas fokú szerózus petefészekrák (HGSC) a petefészekrák legagresszívabb és legveszélyesebb altípusa, amely világszerte a petefészekrákhoz kapcsolódó halálesetek közel 70%-áért felelős (1). A platina-alapú kemoterápiával szembeni kezdeti érzékenység ellenére a betegek többsége végül kemoterápiával szemben rezisztens betegséget fejleszt ki, ami visszaeséshez és rossz hosszú távú túléléshez vezet (2). A platina-rezisztencia mögött álló biológiai mechanizmusok nem teljesen ismertek, de egyre több bizonyíték utal arra, hogy a metabolikus újraprogramozás és a redox-adaptáció központi szerepet játszik a tumorsejtek túlélésében a terápiás stressz alatt (3).

A ferroptózis egy vas-függő lipidperoxidáció által vezérelt, szabályozott sejthalál forma, amely nemrégiben jelentős sebezhetőségként jelent meg a kemoterápiának kitett ráksejtekben (4). A platina-alapú terápiát túlélő ráksejtek gyakran felregulálják az antioxidáns és lipidjavító rendszereket, amelyek megvédik őket a ferroptotikus haláltól (5). E rendszerek között a dihidroorotát-dehidrogenáz (DHODH), a de novo pirimidin bioszintézisben részt vevő mitokondriális enzim, kulcsfontosságú gátlójaként azonosították a mitokondriális lipidperoxidációnak és a ferroptózisnak (6).

A DHODH a mitokondrium belső membránján lokalizálódik, és katalizálja a dihidroorotát oxidációját orotáttá, összekapcsolva a pirimidin szintézist a mitokondriális légzőlánccal (7). Legújabb kutatások kimutatták, hogy a DHODH a glutation-peroxidáz-4 (GPX4) mellett párhuzamosan működik a sejtek védelmében a ferroptózissal szemben, különösen a mitokondriális kompartmenten belül (8). A DHODH gátlása érzékennyé teszi a ráksejteket az oxidatív károsodásra és visszaállítja a ferroptotikus sejthalált, különösen a magas mitokondriális anyagcserével rendelkező daganatokban.

A petefészekrákban a platina-rezisztencia fokozott mitokondriális funkcióval, redox-pufferrel és metabolikus plaszticitással áll kapcsolatban (9). A neoadjuváns kemoterápia (NACT), amely egyre gyakrabban alkalmazható a fejlett HGSC esetén, intenzív oxidatív és genotoxikus stressznek teszi ki a tumorsejteket a sebészi eltávolítás előtt (10). Ez erős evolúciós nyomást hoz létre, amely előnyben részesíti a kemoterápia által kiváltott metabolikus és redox-stresszt túlélő tumor klónokat.

Azonban a DHODH expressziója és klinikai jelentősége a HGSC-ben, különösen a neoadjuváns kemoterápia expozíció kontextusában, nem vizsgálták szisztematikusan. Egyetlen tanulmány sem hasonlította össze közvetlenül a DHODH expresszióját kemoterápiával nem kezelt primer debulking műtét (PDS) mintákban a poszt-NACT intervallum debulking műtét (IDS) mintákhoz képest, sem nem korrelálta a DHODH-t a kemoterápia válasszal és a túlélési eredményekkel. Annak megértése, hogy a NACT kiválasztja-e a DHODH-magas, ferroptózis-rezisztens tumorsejteket, új betekintést nyújthat a platina-rezisztenciába, és új terápiás sebezhetőséget azonosíthat a HGSC-ben.