Prognostisk værdi af (DHODH)-ekspression i (HGSOC): En sammenlignende undersøgelse mellem neoadjuvant og adjuvant kemoterapi (HGSOC)

Højgradigt serøst ovariel karcinom (HGSC) er den mest aggressive og dødelige undertype af epitelialt ovariel cancer, der står for næsten 70 % af ovariel cancer-relaterede dødsfald globalt (1). På trods af indledende følsomhed over for platinabaseret kemoterapi, udvikler de fleste patienter i sidste ende kemoresistent sygdom, hvilket fører til tilbagefald og dårlig langtids-overlevelse (2). De biologiske mekanismer, der ligger til grund for platinresistens, er stadig ikke fuldt ud forstået, men stigende beviser indikerer, at metabolisk omprogrammering og redox-tilpasning spiller en central rolle i tumorcellers overlevelse under terapeutisk stress (3).

Ferroptose er en reguleret form for celledød drevet af jernafhængig lipidperoxidation, og den er for nylig opstået som en vigtig sårbarhed i cancerceller udsat for kemoterapi (4). Cancerceller, der overlever platinbaseret terapi, regulerer ofte opad antioxidant- og lipidreparationssystemer, der beskytter dem mod ferroptotisk død (5). Blandt disse systemer er dihydroorotat-dehydrogenase (DHODH), et mitokondrielt enzym involveret i de novo pyrimidinbiosyntese, identificeret som en central undertrykker af mitokondriel lipidperoxidation og ferroptose (6).

DHODH er lokaliseret på den indre mitokondriemembran og katalyserer oxidationen af dihydroorotat til orotat, hvilket kobler pyrimidinsyntese til den mitokondrielle respirationskæde (7). Nyligt arbejde har vist, at DHODH virker parallelt med glutathionperoxidase-4 (GPX4) for at beskytte celler mod ferroptose, især inden for mitokondriekompartimentet (8). Inhibition af DHODH sensibiliserer cancerceller for oxidativ skade og gendanner ferroptotisk celledød, især i tumorer med høj mitokondriel stofskifte.

I ovariel cancer er platinresistens blevet forbundet med forbedret mitokondriel funktion, redox-buffering og metabolisk plasticitet (9). Neoadjuvant kemoterapi (NACT), som i stigende grad anvendes i avanceret HGSC, udsætter tumorceller for intens oxidativt og genotoksisk stress før kirurgisk fjernelse (10). Dette skaber et stærkt evolutionært pres, der favoriserer tumorkloner i stand til at overleve kemoterapi-induceret metabolisk og redox-stress.

Imidlertid er udtrykket og den kliniske betydning af DHODH i HGSC, især i forbindelse med neoadjuvant kemoterapi-eksponering, ikke blevet systematisk undersøgt. Ingen studier har direkte sammenlignet DHODH-ekspression i kemonaive primær debulking-kirurgi (PDS) prøver versus post-NACT interval debulking-kirurgi (IDS) prøver, eller korreleret DHODH med kemoterapi-respons og overlevelsesresultater. At forstå, om NACT selekterer for DHODH-høje, ferroptose-resistente tumorceller, kunne give nye indsigter i platinresistens og identificere en ny terapeutisk sårbarhed i HGSC.