Valore Prognostico dell'Espressione di (DHODH) in (HGSOC): Uno Studio Comparativo tra Regimi di Chemioterapia Neoadiuvante e Adiuvante (HGSOC)

Il carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSC) è il sottotipo più aggressivo e letale del carcinoma ovarico epiteliale, responsabile di quasi il 70% dei decessi correlati al cancro ovarico in tutto il mondo (1). Nonostante la sensibilità iniziale alla chemioterapia a base di platino, la maggior parte dei pazienti sviluppa alla fine una malattia chemioresistente, portando a recidiva e scarsa sopravvivenza a lungo termine (2). I meccanismi biologici alla base della resistenza al platino rimangono incompletamente compresi, ma prove crescenti indicano che la riprogrammazione metabolica e l'adattamento redox svolgono un ruolo centrale nella sopravvivenza delle cellule tumorali sotto stress terapeutico (3).

La ferroptosi è una forma regolata di morte cellulare guidata dalla perossidazione lipidica dipendente dal ferro, ed è recentemente emersa come un'importante vulnerabilità nelle cellule cancerose esposte alla chemioterapia (4). Le cellule cancerose che sopravvivono alla terapia a base di platino spesso sovraregolano i sistemi antiossidanti e di riparazione lipidica che le proteggono dalla morte ferroptotica (5). Tra questi sistemi, la diidroorotato deidrogenasi (DHODH), un enzima mitocondriale coinvolto nella biosintesi de novo delle pirimidine, è stata identificata come un soppressore chiave della perossidazione lipidica mitocondriale e della ferroptosi (6).

La DHODH è localizzata sulla membrana mitocondriale interna e catalizza l'ossidazione del diidroorotato in orotato, accoppiando la sintesi delle pirimidine alla catena respiratoria mitocondriale (7). Recenti lavori hanno mostrato che la DHODH agisce in parallelo con la glutatione perossidasi-4 (GPX4) per proteggere le cellule dalla ferroptosi, in particolare all'interno del compartimento mitocondriale (8). L'inibizione della DHODH sensibilizza le cellule cancerose al danno ossidativo e ripristina la morte cellulare ferroptotica, specialmente nei tumori con alto metabolismo mitocondriale.

Nel cancro ovarico, la resistenza al platino è stata collegata a una funzione mitocondriale potenziata, al tamponamento redox e alla plasticità metabolica (9). La chemioterapia neoadiuvante (NACT), che è sempre più utilizzata nell'HGSC avanzato, espone le cellule tumorali a un intenso stress ossidativo e genotossico prima della rimozione chirurgica (10). Questo crea una forte pressione evolutiva a favore dei cloni tumorali capaci di sopravvivere allo stress metabolico e redox indotto dalla chemioterapia.

Tuttavia, l'espressione e il significato clinico della DHODH nell'HGSC, specialmente nel contesto dell'esposizione alla chemioterapia neoadiuvante, non sono stati investigati sistematicamente. Nessuno studio ha confrontato direttamente l'espressione della DHODH in campioni di chirurgia di debulking primaria (PDS) chemio-naïve rispetto a campioni di chirurgia di debulking intervallare (IDS) post-NACT, né ha correlato la DHODH con la risposta alla chemioterapia e gli esiti di sopravvivenza. Comprendere se la NACT seleziona cellule tumorali con alta espressione di DHODH, resistenti alla ferroptosi, potrebbe fornire nuove intuizioni sulla resistenza al platino e identificare una nuova vulnerabilità terapeutica nell'HGSC.