Valor Prognóstico da Expressão de (DHODH) em (HGSOC): Um Estudo Comparativo Entre Cenários de Quimioterapia Neoadjuvante e Adjuvante (HGSOC)

O carcinoma seroso de alto grau do ovário (HGSC) é o subtipo mais agressivo e letal do cancro epitelial do ovário, sendo responsável por quase 70% das mortes relacionadas com cancro do ovário em todo o mundo (1). Apesar da sensibilidade inicial à quimioterapia baseada em platina, a maioria dos doentes acaba por desenvolver uma doença quimiorresistente, levando à recorrência e a uma sobrevivência a longo prazo pobre (2). Os mecanismos biológicos subjacentes à resistência à platina continuam a não ser completamente compreendidos, mas evidências crescentes indicam que a reprogramação metabólica e a adaptação redox desempenham um papel central na sobrevivência das células tumorais sob stress terapêutico (3).

A ferroptose é uma forma regulada de morte celular impulsionada pela peroxidação lipídica dependente de ferro, e surgiu recentemente como uma vulnerabilidade importante em células cancerígenas expostas à quimioterapia (4). As células cancerígenas que sobrevivem à terapia baseada em platina frequentemente aumentam a regulação de sistemas antioxidantes e de reparação lipídica que as protegem da morte ferroptótica (5). Entre estes sistemas, a dihidroorotato desidrogenase (DHODH), uma enzima mitocondrial envolvida na biossíntese de novo de pirimidina, foi identificada como um supressor chave da peroxidação lipídica mitocondrial e da ferroptose (6).

A DHODH está localizada na membrana mitocondrial interna e catalisa a oxidação do dihidroorotato a orotato, ligando a síntese de pirimidina à cadeia respiratória mitocondrial (7). Trabalhos recentes mostraram que a DHODH atua em paralelo com a glutationa peroxidase-4 (GPX4) para proteger as células da ferroptose, particularmente no compartimento mitocondrial (8). A inibição da DHODH sensibiliza as células cancerígenas a danos oxidativos e restaura a morte celular ferroptótica, especialmente em tumores com alto metabolismo mitocondrial.

No cancro do ovário, a resistência à platina tem sido associada a uma função mitocondrial aprimorada, tamponamento redox e plasticidade metabólica (9). A quimioterapia neoadjuvante (NACT), que é cada vez mais utilizada no HGSC avançado, expõe as células tumorais a um intenso stress oxidativo e genotóxico antes da remoção cirúrgica (10). Isto cria uma forte pressão evolutiva que favorece clones tumorais capazes de sobreviver ao stress metabólico e redox induzido pela quimioterapia.

No entanto, a expressão e o significado clínico da DHODH no HGSC, particularmente no contexto da exposição à quimioterapia neoadjuvante, não foram sistematicamente investigados. Nenhum estudo comparou diretamente a expressão da DHODH em espécimes de cirurgia de redução tumoral primária (PDS) sem quimioterapia prévia versus espécimes de cirurgia de redução tumoral intervalar (IDS) pós-NACT, nem correlacionou a DHODH com a resposta à quimioterapia e os resultados de sobrevivência. Compreender se a NACT seleciona células tumorais com alta expressão de DHODH e resistentes à ferroptose poderia fornecer novas perspetivas sobre a resistência à platina e identificar uma nova vulnerabilidade terapêutica no HGSC.