Valor Pronóstico de la Expresión de (DHODH) en (HGSOC): Un Estudio Comparativo entre Entornos de Quimioterapia Neoadyuvante y Adyuvante (HGSOC)

El carcinoma seroso de ovario de alto grado (HGSC) es el subtipo más agresivo y letal del cáncer epitelial de ovario, representando casi el 70% de las muertes relacionadas con el cáncer de ovario en todo el mundo (1). A pesar de la sensibilidad inicial a la quimioterapia basada en platino, la mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan una enfermedad quimiorresistente, lo que lleva a la recurrencia y a una supervivencia a largo plazo deficiente (2). Los mecanismos biológicos subyacentes a la resistencia al platino aún no se comprenden completamente, pero cada vez hay más evidencia de que la reprogramación metabólica y la adaptación redox desempeñan un papel central en la supervivencia de las células tumorales bajo estrés terapéutico (3).

La ferroptosis es una forma regulada de muerte celular impulsada por la peroxidación lipídica dependiente de hierro, y recientemente ha surgido como una vulnerabilidad importante en las células cancerosas expuestas a la quimioterapia (4). Las células cancerosas que sobreviven a la terapia basada en platino frecuentemente regulan al alza sistemas antioxidantes y de reparación lipídica que las protegen de la muerte ferroptótica (5). Entre estos sistemas, la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), una enzima mitocondrial involucrada en la biosíntesis de novo de pirimidinas, ha sido identificada como un supresor clave de la peroxidación lipídica mitocondrial y la ferroptosis (6).

La DHODH se localiza en la membrana mitocondrial interna y cataliza la oxidación de dihidroorotato a orotato, acoplando la síntesis de pirimidinas a la cadena respiratoria mitocondrial (7). Trabajos recientes han demostrado que la DHODH actúa en paralelo con la glutatión peroxidasa-4 (GPX4) para proteger a las células de la ferroptosis, particularmente dentro del compartimento mitocondrial (8). La inhibición de la DHODH sensibiliza a las células cancerosas al daño oxidativo y restaura la muerte celular ferroptótica, especialmente en tumores con alto metabolismo mitocondrial.

En el cáncer de ovario, la resistencia al platino se ha relacionado con una función mitocondrial mejorada, el amortiguamiento redox y la plasticidad metabólica (9). La quimioterapia neoadyuvante (NACT), que se utiliza cada vez más en el HGSC avanzado, expone a las células tumorales a un intenso estrés oxidativo y genotóxico antes de la extirpación quirúrgica (10). Esto crea una fuerte presión evolutiva que favorece a los clones tumorales capaces de sobrevivir al estrés metabólico y redox inducido por la quimioterapia.

Sin embargo, la expresión y el significado clínico de la DHODH en el HGSC, particularmente en el contexto de la exposición a la quimioterapia neoadyuvante, no ha sido investigado sistemáticamente. Ningún estudio ha comparado directamente la expresión de DHODH en especímenes de cirugía de reducción tumoral primaria (PDS) sin tratamiento quimioterapéutico previo versus especímenes de cirugía de reducción tumoral de intervalo (IDS) post-NACT, ni ha correlacionado la DHODH con la respuesta a la quimioterapia y los resultados de supervivencia. Comprender si la NACT selecciona células tumorales con alta expresión de DHODH y resistencia a la ferroptosis podría proporcionar nuevos conocimientos sobre la resistencia al platino e identificar una nueva vulnerabilidad terapéutica en el HGSC.