Прогностическое значение экспрессии (DHODH) при (HGSOC): сравнительное исследование между неоадъювантным и адъювантным режимами химиотерапии (HGSOC)

Высокозлокачественный серозный рак яичников (HGSC) является наиболее агрессивным и смертельным подтипом эпителиального рака яичников, на долю которого приходится почти 70% смертей, связанных с раком яичников, во всем мире (1). Несмотря на первоначальную чувствительность к платиносодержащей химиотерапии, у большинства пациентов в конечном итоге развивается химиорезистентное заболевание, что приводит к рецидиву и низкой долгосрочной выживаемости (2). Биологические механизмы, лежащие в основе резистентности к платине, остаются не до конца изученными, но появляется все больше доказательств того, что метаболическое репрограммирование и редокс-адаптация играют центральную роль в выживании опухолевых клеток в условиях терапевтического стресса (3).

Ферроптоз — это регулируемая форма гибели клеток, обусловленная железозависимым перекисным окислением липидов, и недавно он стал важной уязвимостью раковых клеток, подвергшихся химиотерапии (4). Раковые клетки, выживающие после платиносодержащей терапии, часто повышают регуляцию антиоксидантных и липид-восстановительных систем, которые защищают их от ферроптотической гибели (5). Среди этих систем дигидрооротатдегидрогеназа (DHODH), митохондриальный фермент, участвующий в de novo биосинтезе пиримидинов, была идентифицирована как ключевой супрессор митохондриального перекисного окисления липидов и ферроптоза (6).

DHODH локализована на внутренней мембране митохондрий и катализирует окисление дигидрооротата в оротат, связывая синтез пиримидинов с митохондриальной дыхательной цепью (7). Недавние исследования показали, что DHODH действует параллельно с глутатионпероксидазой-4 (GPX4), защищая клетки от ферроптоза, особенно в митохондриальном компартменте (8). Ингибирование DHODH повышает чувствительность раковых клеток к окислительному повреждению и восстанавливает ферроптотическую гибель клеток, особенно в опухолях с высоким митохондриальным метаболизмом.

При раке яичников резистентность к платине была связана с усилением митохондриальной функции, редокс-буферизацией и метаболической пластичностью (9). Неоадъювантная химиотерапия (NACT), которая все чаще используется при распространенном HGSC, подвергает опухолевые клетки интенсивному окислительному и генотоксическому стрессу до хирургического удаления (10). Это создает сильное эволюционное давление в пользу опухолевых клонов, способных выжить в условиях метаболического и редокс-стресса, вызванного химиотерапией.

Однако экспрессия и клиническое значение DHODH при HGSC, особенно в контексте воздействия неоадъювантной химиотерапии, не были систематически исследованы. Ни в одном исследовании не проводилось прямого сравнения экспрессии DHODH в образцах первичной циторедуктивной операции (PDS) у пациентов, не получавших химиотерапию, с образцами интервальной циторедуктивной операции (IDS) после NACT, а также не коррелировалась экспрессия DHODH с ответом на химиотерапию и показателями выживаемости. Понимание того, отбирает ли NACT опухолевые клетки с высоким уровнем DHODH, устойчивые к ферроптозу, может дать новые представления о резистентности к платине и выявить новую терапевтическую уязвимость при HGSC.