Prognostische waarde van (DHODH)-expressie in (HGSOC): een vergelijkende studie tussen neoadjuvante en adjuvante chemotherapie-instellingen (HGSOC)

Hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HGSC) is het meest agressieve en dodelijke subtype van epitheliaal ovariumcarcinoom, goed voor bijna 70% van de sterfgevallen door ovariumkanker wereldwijd (1). Ondanks de initiële gevoeligheid voor platinumbased chemotherapie, ontwikkelt de meerderheid van de patiënten uiteindelijk chemoresistente ziekte, wat leidt tot recidief en slechte langetermijnoverleving (2). De biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan platinumresistentie zijn nog niet volledig begrepen, maar toenemend bewijs geeft aan dat metabole herprogrammering en redox-aanpassing een centrale rol spelen in de overleving van tumorcellen onder therapeutische stress (3).

Ferroptose is een gereguleerde vorm van celdood gedreven door ijzerafhankelijke lipideperoxidatie, en het is recent naar voren gekomen als een belangrijke kwetsbaarheid in kankercellen die worden blootgesteld aan chemotherapie (4). Kankercellen die platinum-gebaseerde therapie overleven, reguleren vaak antioxidant- en lipideherstelsystemen op die hen beschermen tegen ferroptotische dood (5). Onder deze systemen is dihydroorotaatdehydrogenase (DHODH), een mitochondriaal enzym betrokken bij de novo pyrimidinebiosynthese, geïdentificeerd als een belangrijke onderdrukker van mitochondriale lipideperoxidatie en ferroptose (6).

DHODH is gelokaliseerd op het binnenste mitochondriale membraan en katalyseert de oxidatie van dihydroorotaat naar orotaat, waarbij pyrimidinesynthese wordt gekoppeld aan de mitochondriale ademhalingsketen (7). Recent werk heeft aangetoond dat DHODH parallel werkt met glutathionperoxidase-4 (GPX4) om cellen te beschermen tegen ferroptose, met name binnen het mitochondriale compartiment (8). Remming van DHODH maakt kankercellen gevoeliger voor oxidatieve schade en herstelt ferroptotische celdood, vooral in tumoren met een hoog mitochondriaal metabolisme.

Bij ovariumkanker is platinumresistentie in verband gebracht met verbeterde mitochondriale functie, redox-buffering en metabole plasticiteit (9). Neoadjuvante chemotherapie (NACT), die steeds vaker wordt gebruikt bij gevorderd HGSC, stelt tumorcellen bloot aan intense oxidatieve en genotoxische stress vóór chirurgische verwijdering (10). Dit creëert een sterke evolutionaire druk die tumorclonen begunstigt die in staat zijn om chemotherapie-geïnduceerde metabole en redox-stress te overleven.

De expressie en klinische betekenis van DHODH in HGSC, met name in de context van blootstelling aan neoadjuvante chemotherapie, is echter niet systematisch onderzocht. Geen enkele studie heeft DHODH-expressie direct vergeleken in chemonaïeve primaire debulkingschirurgie (PDS) monsters versus post-NACT interval debulkingschirurgie (IDS) monsters, noch DHODH gecorreleerd met chemotherapierespons en overlevingsuitkomsten. Het begrijpen of NACT selecteert voor DHODH-hoge, ferroptose-resistente tumorcellen zou nieuwe inzichten kunnen bieden in platinumresistentie en een nieuwe therapeutische kwetsbaarheid in HGSC kunnen identificeren.