评估外用阿普斯特纳米制剂治疗局限性斑块状银屑病

银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，具有强烈的遗传易感性和自身免疫致病特征。其全球患病率高达2%，但不同地理区域间存在差异。在埃及，银屑病的患病率介于0.19%至3%之间。

银屑病患者常承受显著的心理困扰，包括社交尴尬、自尊心降低、焦虑、抑郁，以及自杀意念和行为的倾向增加。

银屑病皮损通常对称、边界清晰，表现为红色或粉红色隆起的斑块，覆盖有银色鳞屑。这些斑块反映了关键的病理过程，包括炎症、角质形成细胞过度增殖和血管生成。

包括骨髓细胞、淋巴细胞和其他炎症细胞在内的多种细胞类型对环境刺激的细胞反应和细胞内信号传导由细胞内“第二信使”介导，特别是环磷酸腺苷（cAMP）。

磷酸二酯酶4（PDE4）是上皮细胞中表达的主要cAMP选择性PDE之一。它也存在于几种间充质细胞类型中，包括真皮角质形成细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞和软骨细胞。通过降低细胞内cAMP，PDE4促进促炎介质的产生并减少抗炎介质的产生。相反，抑制PDE4会增加细胞内cAMP浓度，并选择性阻断外周血单核细胞和T细胞产生促炎细胞因子，如TNF-α、IFN-γ和IL-2。

PDE4有四种亚型（A、B、C和D），这些亚型由不同的基因编码。在银屑病患者的皮肤几乎所有细胞类型中，PDE4A亚型的表达均增加。PDE4B存在于血管和免疫细胞中，而PDE4D在成纤维细胞和内皮细胞中表达。

轻度至中度银屑病的治疗通常从局部疗法开始，包括润肤剂、外用皮质类固醇、卡泊三醇、焦油制剂和地蒽酚。目前很少有证据指导局部治疗的选择，因此可基于患者和处方者的偏好。

外用糖皮质激素是轻度至中度银屑病的一线治疗，也适用于其他局部治疗可能引起刺激的区域，如关节或生殖器。皮质类固醇与细胞内皮质类固醇受体结合，调节众多基因的转录，特别是编码促炎细胞因子的基因。它们具有血管收缩、抗增殖、抗炎和免疫抑制作用。

然而，长期使用外用皮质类固醇可能导致皮肤萎缩、条纹、毛细血管扩张、肾上腺抑制和色素减退。此外，突然停药可能引发早期疾病复发或反弹性发作。

阿普斯特被归类为小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，它抑制所有四个亚家族（A、B、C、D）的PDE4亚型。阿普斯特通过阻碍环磷酸腺苷（cAMP）向AMP的转化发挥作用，进一步导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）积累，从而减少炎症介质如CX-CL9、CX-CL10、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-8、IL-12和IL-23的产生，进而减轻炎症级联反应。

其口服剂型已获FDA批准用于适合全身治疗或光疗的成年斑块状银屑病患者，以及中度至重度活动性银屑病关节炎的成人患者。建议阿普斯特在治疗第6天开始口服，逐步调整至推荐剂量30毫克，每日两次。

长期、安慰剂对照研究（ESTEEM 2）的结果证实了口服阿普斯特在斑块状银屑病患者中的疗效，并与ESTEEM 1报告的结果一致。该研究的主要终点达成，与安慰剂相比，接受阿普斯特治疗的患者在第16周达到PASI 75反应的比例显著更高。在研究的不同阶段，第16周的PASI 75反应率介于29%至41%之间。

阿普斯特溶解度和渗透性较低，被归类为生物药剂学分类系统（BCS）4类药物，其溶解度较差，为10-14微克/毫升。阿普斯特口服药物具有全身性副作用，如腹泻、恶心、呕吐、体重减轻，在某些情况下还会导致抑郁。

这些局限性凸显了需要替代给药途径，以增强药物向受累皮肤的递送，同时尽量减少全身暴露。阿普斯特的局部给药代表了一种有前景的策略，可实现局部治疗效果，减少全身副作用，并改善患者预后。

然而，较差的溶解度和有限的皮肤渗透性限制了外用阿普斯特的有效性，特别是在增厚和发炎的银屑病皮肤中。因此，将其纳入基于纳米技术的药物递送系统可作为提高其溶解度和渗透性的策略，从而改善皮肤生物利用度，进而实现局部抗炎疗效。

多项体外研究表明，与传统凝胶制剂相比，负载阿普斯特的纳米颗粒显著增加皮肤滞留，从而改善治疗效果。细胞毒性和皮肤刺激性研究进一步表明，纳米制剂安全且耐受性良好。