局所性斑状乾癬治療における局所用アプレミラストナノ製剤の評価

乾癬は、強い遺伝的素因と自己免疫性の病因的特徴を持つ慢性の免疫介在性炎症性皮膚疾患です。 世界的な有病率は最大2％ですが、これは地理的地域によって異なります。 エジプトでは、乾癬の有病率は0.19％から3％の範囲です。

乾癬患者は、しばしば著しい心理的苦痛に耐えています。 これには、社会的恥ずかしさ、自尊心の低下、不安、うつ病、および自殺念慮や行動への傾向の増加が含まれます。

乾癬の皮膚病変は通常、対称的で、境界が明瞭で、赤またはピンク色の隆起した局面を呈し、銀白色の鱗屑で覆われています。 これらの局面は、炎症、角化細胞の過剰増殖、および血管新生を含む主要な病理学的プロセスを反映しています。

環境刺激に対する細胞応答および様々な細胞種（骨髄系細胞、リンパ系細胞、および他の炎症細胞を含む）における細胞内シグナル伝達は、細胞内「セカンドメッセンジャー」、特に環状アデノシン一リン酸（cAMP）によって媒介されます。

ホスホジエステラーゼ4（PDE4）は、上皮細胞で発現する主要なcAMP選択性PDEの一つです。 それはまた、真皮角化細胞、平滑筋細胞、血管内皮細胞、および軟骨細胞を含むいくつかの間葉系細胞種にも存在します。PDE4は、細胞内cAMPを減少させることにより、炎症促進性メディエーターの産生を促進し、抗炎症性メディエーターの産生を減少させます。 逆に、PDE4の阻害は細胞内cAMP濃度を増加させ、末梢血単球およびT細胞からのTNF-α、IFN-γ、IL-2などの炎症促進性サイトカインの産生を選択的にブロックします。

PDE4には4つのサブタイプ（A、B、C、D）があります。 これらのサブタイプは別々の遺伝子にコードされています。 乾癬患者の皮膚のほぼすべての細胞種で、PDE4Aサブタイプの発現が増加しています。 PDE4Bは血管および免疫細胞に存在し、一方PDE4Dは線維芽細胞および内皮細胞で発現しています。

軽度から中等度の乾癬の管理は通常、保湿剤、局所コルチコステロイド、カルシポトリオール、タール製剤、およびジスランオールを含む局所療法から開始されます。 局所治療の選択を導く証拠はほとんどないため、患者および処方者の好みに基づいて行うことができます。

局所グルココルチコイドは、軽度から中等度の乾癬および関節や性器など他の局所治療が刺激を引き起こす可能性のある部位における第一選択療法です。 コルチコステロイドは細胞内コルチコステロイド受容体に結合し、特に炎症促進性サイトカインをコードする遺伝子を含む多数の遺伝子の転写を調節します。 それらは血管収縮性、抗増殖性、抗炎症性、および免疫抑制性として作用します。

しかし、局所コルチコステロイドの長期使用は、皮膚萎縮、線状皮膚萎縮症、毛細血管拡張、副腎抑制、および色素脱失を引き起こす可能性があります。 さらに、急な中止は早期の疾患再発または反動性増悪を引き起こす可能性があります。

アプレミラストは、低分子ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤に分類されます。それは4つのサブファミリー（A、B、C、D）すべてからのPDE4アイソフォームを阻害します。アプレミラストは、環状アデノシン一リン酸（cAMP）からAMPへの変換を妨げることによって作用します。 さらに、細胞内環状アデノシン一リン酸（cAMP）の蓄積を引き起こし、CX-CL9、CX-CL10、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-8、IL-12、およびIL-23などの炎症性メディエーターの産生を減少させ、それによって炎症カスケードを減弱させます。

その経口剤形は、全身療法または光線療法の適格な成人患者における尋常性乾癬、および中等度から重度の活動性乾癬性関節炎の成人に対してFDAに承認されています。 アプレミラストは、6日目から経口投与を開始し、推奨用量の30 mgを1日2回まで滴定することが推奨されています。

長期プラセボ対照研究（ESTEEM 2）の結果は、尋常性乾癬患者における経口アプレミラストの有効性を確立し、ESTEEM 1で報告された結果と一致しています。この研究の主要エンドポイントは、16週時点でPASI 75反応を達成した患者の割合が、プラセボと比較してアプレミラスト投与群で有意に大きいことであり、満たされました。 研究の異なる段階全体で、16週時点のPASI 75反応は29％から41％の範囲でした。

アプレミラストは溶解性が低く、透過性が低いため、生物薬剤学分類システム（BCS）クラス4分子に分類され、溶解度は10-14 μg/mLと低いです。 アプレミラストの経口薬は、一部の場合に下痢、吐き気、嘔吐、体重減少、およびうつ病などの全身性副作用を引き起こします。

これらの制限は、全身曝露を最小限に抑えながら、罹患皮膚への薬物送達を強化する代替投与経路の必要性を強調しています。 アプレミラストの局所投与は、より少ない全身性副作用で局所的な治療効果を達成し、患者の転帰を改善する有望な戦略です。

それにもかかわらず、溶解性の低さと皮膚浸透性の制限は、特に肥厚して炎症を起こした乾癬皮膚における局所アプレミラストの有効性を制限します。 したがって、ナノテクノロジーベースの薬物送達システムへの組み込みは、その溶解性と透過性を改善し、それによって皮膚バイオアベイラビリティを向上させ、結果として局所的な抗炎症効果を達成するための戦略として使用される可能性があります。

いくつかのex vivo研究は、アプレミラストを担持したナノ粒子が従来のゲル製剤と比較して皮膚保持を著しく増加させ、治療効果が改善されることを実証しています。 細胞毒性および皮膚刺激性研究はさらに、ナノ製剤が安全で忍容性が良好であることを示しています。