Bewertung der topischen Apremilast-Nanoformulierung bei der Behandlung von lokalisierten Plaque-Psoriasis

Psoriasis ist eine chronische immunvermittelte entzündliche Hauterkrankung mit einer starken genetischen Prädisposition und einem autoimmunen pathogenen Charakter. Ihre weltweite Prävalenz beträgt bis zu 2 %, variiert jedoch zwischen verschiedenen geografischen Regionen. In Ägypten liegt die Prävalenz von Psoriasis zwischen 0,19 % und 3 %.

Personen mit Psoriasis leiden häufig unter erheblichem psychischen Stress. Dies umfasst soziale Verlegenheit, vermindertes Selbstwertgefühl, Angstzustände, Depressionen und eine erhöhte Tendenz zu Suizidgedanken und -verhalten.

Psoriasis-Hautläsionen sind normalerweise symmetrisch, scharf abgegrenzt, mit roten oder rosafarbenen erhabenen Plaques bedeckt und mit silbrigen Schuppen überzogen. Diese Plaques spiegeln wichtige pathologische Prozesse wider, einschließlich Entzündung, Keratinozytenhyperproliferation und Angiogenese.

Zelluläre Reaktionen auf Umweltreize und intrazelluläre Signalübertragung in verschiedenen Zelltypen – einschließlich myeloider, lymphoider und anderer Entzündungszellen – werden durch intrazelluläre „Second Messenger“ vermittelt, insbesondere cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP).

Phosphodiesterase4 (PDE4) ist einer der wichtigsten cAMP-selektiven PDEs, die in Epithelzellen exprimiert werden. Sie ist auch in mehreren mesenchymalen Zelltypen vorhanden, einschließlich dermaler Keratinozyten, glatter Muskelzellen, vaskulärer Endothelzellen und Chondrozyten. Durch die Verringerung des intrazellulären cAMP fördert PDE4 die Produktion proinflammatorischer Mediatoren und verringert die Produktion antientzündlicher Mediatoren. Umgekehrt erhöht die Hemmung von PDE4 die intrazelluläre cAMP-Konzentration und blockiert selektiv proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IFN-γ und IL-2-Produktion aus peripheren Blutmonozyten und T-Zellen.

PDE4 hat vier Subtypen (A, B, C und D). Diese Subtypen werden auf separaten Genen kodiert. Die Expression des PDE4A-Subtyps ist in fast allen Zelltypen der Haut von Psoriasis-Patienten erhöht. PDE4B ist in Gefäßen und in Immunzellen vorhanden, während PDE4D in Fibroblasten und Endothelzellen exprimiert wird.

Die Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis beginnt normalerweise mit topischen Therapien, einschließlich Emollientien, topischen Kortikosteroiden, Calcipotriol, Teerpräparaten und Dithranol. Es gibt nur wenige Hinweise, die die Auswahl topischer Behandlungen leiten, daher kann sie auf der Präferenz des Patienten und des Verschreibenden basieren.

Topische Glukokortikoide sind die Erstlinientherapie bei leichter bis mittelschwerer Psoriasis und in Bereichen, in denen andere topische Behandlungen Reizungen verursachen können, wie Gelenke oder Genitalien. Kortikosteroide binden an intrazelluläre Kortikosteroidrezeptoren und regulieren die Gentranskription zahlreicher Gene, insbesondere solcher, die für proinflammatorische Zytokine kodieren. Sie wirken vasokonstriktiv, antiproliferativ, entzündungshemmend und immunsuppressiv.

Langfristige Anwendung topischer Kortikosteroide kann jedoch Hautatrophie, Striae, Teleangiektasien, Nebennierenunterdrückung und Hypopigmentierung verursachen. Darüber hinaus kann ein plötzliches Absetzen einen frühen Krankheitsrückfall oder Rebound-Schübe auslösen.

Apremilast wird als ein niedermolekularer Phosphodiesterase4 (PDE4)-Inhibitor eingestuft. Es hemmt PDE4-Isoformen aus allen vier Unterfamilien (A, B, C, D). Apremilast wirkt, indem es die Umwandlung von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in AMP behindert. Dies führt weiterhin zu einer intrazellulären Akkumulation von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP), was eine Verringerung der Produktion entzündlicher Mediatoren wie CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 und IL-23 bewirkt und dadurch die Entzündungskaskade abschwächt.

Seine orale Form ist von der FDA für Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten zugelassen, die für eine systemische Therapie oder Phototherapie in Frage kommen, sowie für Erwachsene mit mäßig bis schwer aktiver Psoriasis-Arthritis. Es wird empfohlen, Apremilast auf die empfohlene Dosis von 30 mg zweimal täglich zu titrieren, die ab Tag 6 oral eingenommen werden soll.

Die Ergebnisse einer langfristigen, placebokontrollierten Studie (ESTEEM 2) bestätigten die Wirksamkeit von oralem Apremilast bei Patienten mit Plaque-Psoriasis und stimmen mit den in ESTEEM 1 berichteten Ergebnissen überein. Der primäre Endpunkt dieser Studie wurde erreicht, wobei ein signifikant größerer Anteil der mit Apremilast behandelten Patienten eine PASI-75-Antwort in Woche 16 im Vergleich zu Placebo erzielte. In verschiedenen Studienphasen lagen die PASI-75-Antworten in Woche 16 zwischen 29 % und 41 %.

Apremilast ist gering löslich und gering permeabel, wodurch das Medikament als Molekül der Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (BCS)-Klasse 4 mit einer schlechten Löslichkeit von 10–14 µg/mL eingestuft wird. Die orale Medikation von Apremilast hat systemische Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust und in einigen Fällen Depressionen.

Diese Einschränkungen unterstreichen die Notwendigkeit alternativer Verabreichungswege, die die Arzneimittelabgabe an die betroffene Haut verbessern und gleichzeitig die systemische Exposition minimieren. Die topische Verabreichung von Apremilast stellt eine vielversprechende Strategie dar, um lokalisierte therapeutische Effekte mit weniger systemischen Nebenwirkungen zu erzielen und die Patientenergebnisse zu verbessern.

Dennoch schränken geringe Löslichkeit und begrenzte Hautpenetration die Wirksamkeit von topischem Apremilast ein, insbesondere bei psoriatischer Haut, die verdickt und entzündet ist. Daher könnte die Einbindung in nanotechnologiebasierte Arzneimittelabgabesysteme als Strategie verwendet werden, um seine Löslichkeit und Permeabilität zu verbessern, um die dermale Bioverfügbarkeit zu steigern und folglich eine lokale entzündungshemmende Wirksamkeit zu erreichen.

Mehrere Ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass mit Apremilast beladene Nanopartikel die Hautretention im Vergleich zu konventionellen Gelformulierungen signifikant erhöhen, was zu verbesserten therapeutischen Ergebnissen führt. Zytotoxizitäts- und Hautreizungsstudien deuten weiterhin darauf hin, dass Nanoformulierungen sicher und gut verträglich sind.