Evaluatie van de Topicale Apremilast Nanoformulering bij de Behandeling van Gelokaliseerde Plaque Psoriasis

Psoriasis is een chronische immuungemedieerde inflammatoire huidaandoening met een sterke genetische predispositie en een auto-immuun pathogenetisch kenmerk. De wereldwijde prevalentie bedraagt tot 2%, maar dit varieert tussen verschillende geografische regio's. In Egypte varieert de prevalentie van psoriasis tussen 0,19% en 3%.

Personen met psoriasis ervaren vaak aanzienlijke psychologische stress. Dit omvat sociale verlegenheid, verminderd zelfvertrouwen, angst, depressie en een verhoogde neiging tot suïcidale gedachten en gedrag.

Psoriasis huidlaesies zijn meestal symmetrisch, scherp afgebakend, met rode of roze verheven plaques, en bedekt met zilverachtige schubben. Deze plaques weerspiegelen belangrijke pathologische processen, waaronder ontsteking, hyperproliferatie van keratinocyten en angiogenese.

Cellular reacties op omgevingsprikkels en intracellulaire signalering in verschillende celtypen - waaronder myeloïde, lymfoïde en andere inflammatoire cellen - worden gemedieerd door intracellulaire "tweede boodschappers", met name cyclisch adenosine-monofosfaat (cAMP).

Fosfodiësterase 4 (PDE4) is een van de belangrijkste cAMP-selectieve PDE's die tot expressie komt in epitheelcellen. Het is ook aanwezig in verschillende mesenchymale celtypen, waaronder dermale keratinocyten, gladde spiercellen, vasculaire endotheelcellen en chondrocyten. Door intracellulair cAMP te verminderen, bevordert PDE4 de productie van pro-inflammatoire mediatoren en vermindert het de productie van anti-inflammatoire mediatoren. Omgekeerd verhoogt remming van PDE4 de intracellulaire concentratie van cAMP en blokkeert het selectief pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF-α, IFN-γ en IL-2 productie van perifere bloedmonocyten en T-cellen.

PDE4 heeft vier subtypes (A, B, C en D). Deze subtypes zijn gecodeerd op afzonderlijke genen. Expressie van het PDE4A subtype is verhoogd in bijna alle celtypen van de huid van psoriasispatiënten. PDE4B is aanwezig in bloedvaten en in immuuncellen, terwijl PDE4D tot expressie komt in fibroblasten en endotheelcellen.

Behandeling van milde tot matige psoriasis begint meestal met lokale therapieën, waaronder verzachtende middelen, lokale corticosteroïden, calcipotriol, teerpreparaten en dithranol. Er is weinig bewijs om de selectie van lokale behandelingen te sturen, dus het kan gebaseerd zijn op de voorkeur van de patiënt en de voorschrijver.

Lokale glucocorticosteroïden zijn de eerstelijns therapie bij milde tot matige psoriasis en gebieden waar andere lokale behandelingen irritatie kunnen veroorzaken, zoals gewrichten of geslachtsdelen. Corticosteroïden binden aan intracellulaire corticosteroïdereceptoren en reguleren de genexpressie van talrijke genen, met name die coderen voor pro-inflammatoire cytokines. Ze werken als vaatvernauwend, antiproliferatief, ontstekingsremmend en immunosuppressief.

Langdurige toepassing van lokale corticosteroïden kan echter huidatrofie, striae, teleangiëctasieën, bijnieronderdrukking en hypopigmentatie veroorzaken. Bovendien kan abrupt stoppen vroege terugval of rebound-opvlammingen veroorzaken.

Apremilast wordt geclassificeerd als een kleine-molecuul fosfodiësterase 4 (PDE4) remmer. Het remt PDE4-isovormen van alle vier subfamilies (A,B,C,D). Apremilast werkt door de omzetting van cyclisch adenosine-monofosfaat (cAMP) naar AMP te belemmeren. Dit leidt verder tot een intracellulaire ophoping van cyclisch adenosine-monofosfaat (cAMP), wat een vermindering veroorzaakt in de productie van inflammatoire mediatoren zoals CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 en IL-23, waardoor de inflammatoire cascade wordt afgezwakt.

De orale vorm is door de FDA goedgekeurd voor plaque psoriasis bij volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie of fototherapie, evenals voor volwassenen met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica. Het wordt aanbevolen dat apremilast getitreerd wordt naar de aanbevolen dosis van 30 mg tweemaal daags, oraal in te nemen vanaf dag 6.

De resultaten van een langdurige, placebo-gecontroleerde studie (ESTEEM 2) hebben de werkzaamheid van orale apremilast bij patiënten met plaque psoriasis vastgesteld, en zijn consistent met die gerapporteerd in ESTEEM 1. Het primaire eindpunt in deze studie werd behaald, met een significant groter aandeel patiënten behandeld met apremilast dat een PASI 75 respons bereikte op week 16 versus placebo. Over verschillende fasen van de studie varieerden PASI 75 responsen op week 16 van 29% tot 41%.

Apremilast is slecht oplosbaar en slecht permeabel, wat het geneesmiddel classificeert als een biopharmaceutisch classificatiesysteem (BCS) klasse 4 molecuul met een slechte oplosbaarheid van 10-14 μg/mL. De orale medicatie van apremilast heeft systemische bijwerkingen zoals diarree, misselijkheid, braken, gewichtsverlies en depressie in sommige gevallen.

Deze beperkingen benadrukken de noodzaak van alternatieve toedieningsroutes die de geneesmiddelafgifte aan de aangedane huid verbeteren terwijl systemische blootstelling wordt geminimaliseerd. Lokale toediening van apremilast vertegenwoordigt een veelbelovende strategie om gelokaliseerde therapeutische effecten te bereiken met minder systemische bijwerkingen en patiëntuitkomsten te verbeteren.

Desalniettemin beperken slechte oplosbaarheid en beperkte huidpenetratie de effectiviteit van lokale apremilast, met name in psoriatische huid, die verdikt en ontstoken is. Daarom kan incorporatie in op nanotechnologie gebaseerde geneesmiddelafgiftesystemen worden gebruikt als een strategie om de oplosbaarheid en permeabiliteit te verbeteren om de dermale biologische beschikbaarheid te verbeteren en bijgevolg lokale ontstekingsremmende werkzaamheid te bereiken.

Verschillende ex vivo studies hebben aangetoond dat apremilast-beladen nanodeeltjes de huidretentie aanzienlijk verhogen in vergelijking met conventionele gelformuleringen, wat resulteert in verbeterde therapeutische uitkomsten. Cytotoxiciteits- en huidirritatiestudies geven verder aan dat nanoformuleringen veilig en goed verdragen worden.