Avaliação da Nanoformulação Tópica de Apremilast no Tratamento da Psoríase em Placas Localizada

A psoríase é uma condição inflamatória crónica da pele, mediada pelo sistema imunitário, com uma forte predisposição genética e uma característica patogénica autoimune. A sua prevalência mundial é de até 2%, mas esta varia entre diferentes regiões geográficas. No Egito, a prevalência da psoríase varia entre 0,19% e 3%.

Os indivíduos com psoríase frequentemente sofrem de um sofrimento psicológico acentuado. Isso inclui embaraço social, autoestima reduzida, ansiedade, depressão e uma tendência aumentada para ideação e comportamento suicida.

As lesões cutâneas da psoríase são geralmente simétricas, nitidamente demarcadas, com placas elevadas vermelhas ou rosadas e cobertas por escamas prateadas. Estas placas refletem processos patológicos-chave, incluindo inflamação, hiperproliferação de queratinócitos e angiogénese.

As respostas celulares a estímulos ambientais e a sinalização intracelular em vários tipos de células, incluindo células mieloides, linfoides e outras células inflamatórias, são mediadas por "segundos mensageiros" intracelulares, particularmente o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP).

A fosfodiesterase 4 (PDE4) é uma das principais PDEs seletivas de cAMP expressas em células epiteliais. Também está presente em vários tipos de células mesenquimais, incluindo queratinócitos dérmicos, células musculares lisas, células endoteliais vasculares e condrócitos. Ao diminuir o cAMP intracelular, a PDE4 promove a produção de mediadores pró-inflamatórios e diminui a produção de mediadores anti-inflamatórios. Por outro lado, a inibição da PDE4 aumenta a concentração intracelular de cAMP e bloqueia seletivamente citocinas pró-inflamatórias, como a produção de TNF-α, IFN-γ e IL-2 por monócitos do sangue periférico e células T.

A PDE4 tem quatro subtipos (A, B, C e D). Estes subtipos são codificados em genes separados. A expressão do subtipo PDE4A aumentou em quase todos os tipos de células da pele de doentes com psoríase. A PDE4B está presente em vasos e em células imunitárias, enquanto a PDE4D é expressa em fibroblastos e células endoteliais.

O tratamento da psoríase ligeira a moderada geralmente começa com terapias tópicas, incluindo emolientes, corticosteroides tópicos, calcipotriol, preparações de alcatrão e ditranol. Há poucas evidências para orientar a seleção de tratamentos tópicos, pelo que pode ser baseada na preferência do doente e do prescritor.

Os glicocorticoides tópicos são a terapia de primeira linha na psoríase ligeira a moderada e em áreas onde outros tratamentos tópicos podem causar irritação, como articulações ou genitais. Os corticosteroides ligam-se ao recetor de corticosteroides intracelular e regulam a transcrição génica de numerosos genes, particularmente aqueles que codificam citocinas pró-inflamatórias. Atuam como vasoconstritores, antiproliferativos, anti-inflamatórios e imunossupressores.

No entanto, a aplicação prolongada de corticosteroides tópicos pode causar atrofia da pele, estrias, telangiectasias, supressão adrenal e hipopigmentação. Além disso, a descontinuação abrupta pode precipitar uma recaída precoce da doença ou surtos de rebote.

O apremilaste é classificado como um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4) de pequena molécula. Inibe as isoformas PDE4 de todas as quatro subfamílias (A, B, C, D). O apremilaste atua ao impedir a conversão do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) em AMP. Além disso, causa uma acumulação intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), resultando numa redução na produção de mediadores inflamatórios como CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 e IL-23, atenuando assim a cascata inflamatória.

A sua forma oral é aprovada pela FDA para psoríase em placas em doentes adultos elegíveis para terapia sistémica ou fototerapia, bem como para adultos com artrite psoriática moderadamente a severamente ativa. Recomenda-se que o apremilaste seja titulado até à dose recomendada de 30 mg duas vezes ao dia, a ser tomado por via oral a partir do dia 6.

Os resultados de um estudo de longo prazo controlado por placebo (ESTEEM 2) estabeleceram a eficácia do apremilaste oral em doentes com psoríase em placas e são consistentes com os relatados no ESTEEM 1. O ponto final primário neste estudo foi atingido, com uma proporção significativamente maior de doentes tratados com apremilaste a alcançar uma resposta PASI 75 na semana 16 em comparação com placebo. Em diferentes fases do estudo, as respostas PASI 75 na semana 16 variaram de 29% a 41%.

O apremilaste tem baixa solubilidade e baixa permeabilidade, classificando o fármaco como uma molécula da classe 4 do sistema de classificação biofarmacêutica (BCS), com uma solubilidade pobre de 10-14 μg/mL. A medicação oral de apremilaste tem efeitos secundários sistémicos, como diarreia, náuseas, vómitos, perda de peso e depressão em alguns casos.

Estas limitações destacam a necessidade de vias de administração alternativas que melhorem a entrega do fármaco à pele afetada, minimizando a exposição sistémica. A administração tópica de apremilaste representa uma estratégia promissora para alcançar efeitos terapêuticos localizados com menos efeitos secundários sistémicos e melhorar os resultados dos doentes.

No entanto, a baixa solubilidade e a penetração cutânea limitada restringem a eficácia do apremilaste tópico, particularmente na pele psoriática, que é espessada e inflamada. Por isso, a incorporação em sistemas de entrega de fármacos baseados em nanotecnologia poderia ser usada como uma estratégia para melhorar a sua solubilidade e permeabilidade, a fim de melhorar a biodisponibilidade dérmica e, consequentemente, alcançar eficácia anti-inflamatória local.

Vários estudos ex vivo demonstraram que as nanopartículas carregadas com apremilaste aumentam significativamente a retenção cutânea em comparação com formulações de gel convencionais, resultando em melhores resultados terapêuticos. Estudos de citotoxicidade e irritação cutânea indicam ainda que as nanoformulações são seguras e bem toleradas.