Ocena miejscowej nanoformulacji apremilastu w leczeniu miejscowej łuszczycy plackowatej

Łuszczyca jest przewlekłą, immunologicznie zapalną chorobą skóry o silnym podłożu genetycznym i autoimmunologicznej charakterystyce patogenetycznej. Jej globalna częstość występowania wynosi do 2%, ale różni się w zależności od regionów geograficznych. W Egipcie częstość występowania łuszczycy waha się między 0,19% a 3%.

Osoby z łuszczycą często doświadczają znacznego stresu psychicznego. Obejmuje to zakłopotanie społeczne, obniżoną samoocenę, lęk, depresję oraz zwiększoną skłonność do myśli i zachowań samobójczych.

Zmiany skórne w łuszczycy są zazwyczaj symetryczne, wyraźnie odgraniczone, z czerwonymi lub różowymi, wypukłymi blaszkami pokrytymi srebrzystymi łuskami. Te blaszki odzwierciedlają kluczowe procesy patologiczne, w tym stan zapalny, hiperproliferację keratynocytów i angiogenezę.

Komórkowe odpowiedzi na bodźce środowiskowe i sygnalizacja wewnątrzkomórkowa w różnych typach komórek – w tym mieloidalnych, limfoidalnych i innych komórkach zapalnych – są mediowane przez wewnątrzkomórkowe „drugie przekaźniki”, w szczególności cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP).

Fosfodiesteraza 4 (PDE4) jest jedną z głównych selektywnych dla cAMP fosfodiesteraz eksprymowanych w komórkach nabłonka. Występuje również w kilku typach komórek mezenchymalnych, w tym w keratynocytach skórnych, komórkach mięśni gładkich, komórkach śródbłonka naczyniowego i chondrocytach. Zmniejszając wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP, PDE4 promuje produkcję mediatorów prozapalnych i zmniejsza produkcję mediatorów przeciwzapalnych. I odwrotnie, inhibicja PDE4 zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP i selektywnie blokuje cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α, IFN-γ i produkcję IL-2 przez monocyty krwi obwodowej i limfocyty T.

PDE4 ma cztery podtypy (A, B, C i D). Te podtypy są kodowane przez oddzielne geny. Ekspresja podtypu PDE4A wzrasta w prawie wszystkich typach komórek skóry pacjentów z łuszczycą. PDE4B występuje w naczyniach i komórkach odpornościowych, podczas gdy PDE4D jest eksprymowana w fibroblastach i komórkach śródbłonka.

Leczenie łuszczycy łagodnej do umiarkowanej zwykle rozpoczyna się od terapii miejscowej, w tym emolientów, miejscowych kortykosteroidów, kalcypotriolu, preparatów dziegciowych i ditranolu. Istnieje niewiele dowodów na poparcie wyboru leczenia miejscowego, więc może ono opierać się na preferencjach pacjenta i przepisującego.

Miejscowe glikokortykosteroidy są terapią pierwszego rzutu w łuszczycy łagodnej do umiarkowanej oraz w obszarach, gdzie inne leki miejscowe mogą powodować podrażnienie, takie jak stawy lub okolice narządów płciowych. Kortykosteroidy wiążą się z wewnątrzkomórkowym receptorem kortykosteroidowym i regulują transkrypcję genów wielu genów, w szczególności tych kodujących cytokiny prozapalne. Działają jako środki wazokonstrykcyjne, antyproliferacyjne, przeciwzapalne i immunosupresyjne.

Jednak długotrwałe stosowanie kortykosteroidów miejscowych może powodować zanik skóry, rozstępy, teleangiektazje, supresję nadnerczy i hipopigmentację. Dodatkowo, nagłe odstawienie może spowodować wczesny nawrót choroby lub zaostrzenie.

Apremilast jest klasyfikowany jako małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4). Hamuje on izoformy PDE4 ze wszystkich czterech podrodzin (A, B, C, D). Apremilast działa poprzez hamowanie konwersji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) do AMP, co prowadzi do wewnątrzkomórkowej akumulacji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), powodując zmniejszenie produkcji mediatorów zapalnych, takich jak CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 i IL-23, tym samym łagodząc kaskadę zapalną.

Jego postać doustna jest zatwierdzona przez FDA do leczenia łuszczycy plackowatej u dorosłych pacjentów kwalifikujących się do terapii systemowej lub fototerapii, a także u dorosłych z umiarkowanie do ciężko aktywną łuszczycowym zapaleniem stawów. Zaleca się, aby apremilast był stopniowo zwiększany do zalecanej dawki 30 mg dwa razy dziennie, przyjmowanej doustnie począwszy od dnia 6.

Wyniki długoterminowego, kontrolowanego placebo badania (ESTEEM 2) potwierdziły skuteczność doustnego apremilastu u pacjentów z łuszczycą plackowatą i są zgodne z wynikami zgłoszonymi w ESTEEM 1. Główny punkt końcowy w tym badaniu został osiągnięty, przy znacząco większym odsetku pacjentów leczonych apremilastem osiągających odpowiedź PASI 75 w tygodniu 16 w porównaniu z placebo. W różnych fazach badania odpowiedzi PASI 75 w tygodniu 16 wahały się od 29% do 41%.

Apremilast ma niską rozpuszczalność i niską przepuszczalność, co klasyfikuje lek jako cząsteczkę klasy 4 w biofarmaceutycznym systemie klasyfikacji (BCS) ze słabą rozpuszczalnością 10-14 μg/mL. Doustna postać apremilastu ma ogólnoustrojowe działania niepożądane, takie jak biegunka, nudności, wymioty, utrata masy ciała i depresja w niektórych przypadkach.

Te ograniczenia podkreślają potrzebę alternatywnych dróg podawania, które zwiększają dostarczanie leku do zajętej skóry przy minimalnej ekspozycji systemowej. Miejscowe podawanie apremilastu stanowi obiecującą strategię osiągnięcia zlokalizowanych efektów terapeutycznych z mniejszą liczbą ogólnoustrojowych działań niepożądanych i poprawy wyników leczenia pacjentów.

Jednak słaba rozpuszczalność i ograniczona penetracja skóry ograniczają skuteczność miejscowego apremilastu, szczególnie w skórze łuszczycowej, która jest pogrubiała i zapalna. Dlatego włączenie do systemów dostarczania leków opartych na nanotechnologii może być wykorzystane jako strategia poprawy jego rozpuszczalności i przepuszczalności w celu zwiększenia biodostępności skórnej, a tym samym osiągnięcia miejscowej skuteczności przeciwzapalnej.

Kilka badań ex vivo wykazało, że nanocząstki z apremilastem znacząco zwiększają retencję w skórze w porównaniu z konwencjonalnymi formulacjami żelowymi, co skutkuje lepszymi wynikami terapeutycznymi. Badania cytotoksyczności i podrażnienia skóry dodatkowo wskazują, że nanoformulacje są bezpieczne i dobrze tolerowane.