Оценка топической наноформуляции апремиласта в лечении локализованного бляшечного псориаза

Псориаз – это хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи с выраженной генетической предрасположенностью и аутоиммунным патогенетическим характером. Его распространенность в мире достигает 2%, но варьируется в зависимости от географических регионов. В Египте распространенность псориаза составляет от 0,19% до 3%.

Люди с псориазом часто испытывают значительный психологический дистресс. Это включает социальное смущение, снижение самооценки, тревогу, депрессию и повышенную склонность к суицидальным мыслям и поведению.

Кожные поражения при псориазе обычно симметричны, имеют четкие границы, представляют собой красные или розовые приподнятые бляшки, покрытые серебристыми чешуйками. Эти бляшки отражают ключевые патологические процессы, включая воспаление, гиперпролиферацию кератиноцитов и ангиогенез.

Клеточные ответы на внешние стимулы и внутриклеточная передача сигналов в различных типах клеток, включая миелоидные, лимфоидные и другие воспалительные клетки, опосредуются внутриклеточными «вторичными посредниками», в частности циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ).

Фосфодиэстераза 4 (ФДЭ4) является одной из основных цАМФ-селективных ФДЭ, экспрессируемых в эпителиальных клетках. Она также присутствует в нескольких типах мезенхимальных клеток, включая дермальные кератиноциты, гладкомышечные клетки, сосудистые эндотелиальные клетки и хондроциты. Снижая внутриклеточный цАМФ, ФДЭ4 способствует выработке провоспалительных медиаторов и уменьшает продукцию противовоспалительных медиаторов. Напротив, ингибирование ФДЭ4 увеличивает внутриклеточную концентрацию цАМФ и избирательно блокирует провоспалительные цитокины, такие как ФНО-α, ИФН-γ и ИЛ-2, продуцируемые моноцитами периферической крови и Т-клетками.

ФДЭ4 имеет четыре подтипа (A, B, C и D). Эти подтипы кодируются отдельными генами. Экспрессия подтипа ФДЭ4A повышена почти во всех типах клеток кожи пациентов с псориазом. ФДЭ4B присутствует в сосудах и иммунных клетках, тогда как ФДЭ4D экспрессируется в фибробластах и эндотелиальных клетках.

Лечение легкого и среднетяжелого псориаза обычно начинается с местной терапии, включая эмоленты, топические кортикостероиды, кальципотриол, дегтярные препараты и дитранол. Существует мало доказательств для выбора местного лечения, поэтому оно может основываться на предпочтениях пациента и назначающего врача.

Топические глюкокортикоиды являются терапией первой линии при легком и среднетяжелом псориазе и на участках, где другие местные препараты могут вызывать раздражение, например, в области суставов или гениталий. Кортикостероиды связываются с внутриклеточным кортикостероидным рецептором и регулируют транскрипцию многочисленных генов, особенно тех, которые кодируют провоспалительные цитокины. Они обладают вазоконстрикторным, антипролиферативным, противовоспалительным и иммуносупрессивным действием.

Однако длительное применение топических кортикостероидов может вызывать атрофию кожи, стрии, телеангиэктазии, подавление функции надпочечников и гипопигментацию. Кроме того, резкая отмена может спровоцировать ранний рецидив заболевания или обострение.

Апремиласт классифицируется как низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4). Он ингибирует изоформы ФДЭ4 всех четырех подсемейств (A, B, C, D). Апремиласт действует, препятствуя превращению циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в АМФ. Это приводит к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), вызывая снижение выработки воспалительных медиаторов, таких как CXCL9, CXCL10, ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-12 и ИЛ-23, тем самым ослабляя воспалительный каскад.

Его пероральная форма одобрена FDA для лечения бляшечного псориаза у взрослых пациентов, подходящих для системной терапии или фототерапии, а также для взрослых с умеренно и тяжело активным псориатическим артритом. Рекомендуется титровать дозу апремиласта до рекомендуемой дозы 30 мг два раза в день, принимаемой перорально, начиная с 6-го дня.

Результаты долгосрочного плацебо-контролируемого исследования (ESTEEM 2) подтвердили эффективность перорального апремиласта у пациентов с бляшечным псориазом и согласуются с результатами, полученными в исследовании ESTEEM 1. Первичная конечная точка в этом исследовании была достигнута: значительно большая доля пациентов, получавших апремиласт, достигла ответа PASI 75 к 16-й неделе по сравнению с плацебо. На разных этапах исследования ответы PASI 75 на 16-й неделе составляли от 29% до 41%.

Апремиласт обладает низкой растворимостью и низкой проницаемостью, что классифицирует препарат как молекулу 4-го класса по биофармацевтической классификационной системе (БКС) с плохой растворимостью 10-14 мкг/мл. Пероральный прием апремиласта может вызывать системные побочные эффекты, такие как диарея, тошнота, рвота, потеря веса и депрессия в некоторых случаях.

Эти ограничения подчеркивают необходимость альтернативных путей введения, которые улучшают доставку препарата к пораженной коже, минимизируя системную экспозицию. Топическое введение апремиласта представляет собой многообещающую стратегию для достижения локального терапевтического эффекта с меньшим количеством системных побочных эффектов и улучшения результатов лечения пациентов.

Тем не менее, плохая растворимость и ограниченное проникновение через кожу снижают эффективность топического апремиласта, особенно при псориатической коже, которая утолщена и воспалена. Следовательно, включение в нанотехнологические системы доставки лекарств может использоваться в качестве стратегии для улучшения его растворимости и проницаемости с целью повышения дермальной биодоступности и, как следствие, достижения локальной противовоспалительной эффективности.

Несколько экс-виво исследований продемонстрировали, что наночастицы, нагруженные апремиластом, значительно увеличивают удержание в коже по сравнению с обычными гелевыми формами, что приводит к улучшению терапевтических результатов. Исследования цитотоксичности и раздражения кожи дополнительно указывают на то, что наноформуляции безопасны и хорошо переносятся.