Valutazione della Nanoformulazione Topica di Apremilast nel Trattamento della Psoriasi a Placche Localizzata

La psoriasi è una condizione infiammatoria cronica della pelle, immuno-mediata, con una forte predisposizione genetica e una caratteristica patogena autoimmune. La sua prevalenza mondiale è fino al 2%, ma varia tra diverse regioni geografiche. In Egitto, la prevalenza della psoriasi varia tra lo 0,19% e il 3%.

Gli individui con psoriasi spesso sopportano un marcato disagio psicologico. Ciò include imbarazzo sociale, ridotta autostima, ansia, depressione e una maggiore tendenza all'ideazione e al comportamento suicidario.

Le lesioni cutanee della psoriasi sono solitamente simmetriche, nettamente demarcate, con placche rialzate rosse o rosa e coperte da squame argentee. Queste placche riflettono processi patologici chiave, inclusi infiammazione, iperproliferazione dei cheratinociti e angiogenesi.

Le risposte cellulari agli stimoli ambientali e la segnalazione intracellulare in vari tipi di cellule, inclusi mieloidi, linfoidi e altre cellule infiammatorie, sono mediate da "secondi messaggeri" intracellulari, in particolare l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP).

La fosfodiesterasi 4 (PDE4) è una delle principali PDE selettive per il cAMP espresse nelle cellule epiteliali. È presente anche in diversi tipi di cellule mesenchimali, inclusi cheratinociti dermici, cellule muscolari lisce, cellule endoteliali vascolari e condrociti. Diminuendo il cAMP intracellulare, la PDE4 promuove la produzione di mediatori pro-infiammatori e riduce la produzione di mediatori antinfiammatori. Al contrario, l'inibizione della PDE4 aumenta la concentrazione intracellulare di cAMP e blocca selettivamente le citochine pro-infiammatorie, come TNF-α, IFN-γ e la produzione di IL-2 da parte dei monociti del sangue periferico e delle cellule T.

La PDE4 ha quattro sottotipi (A, B, C e D). Questi sottotipi sono codificati su geni separati. L'espressione del sottotipo PDE4A è aumentata in quasi tutti i tipi di cellule della pelle dei pazienti con psoriasi. La PDE4B è presente nei vasi e nelle cellule immunitarie, mentre la PDE4D è espressa nei fibroblasti e nelle cellule endoteliali.

La gestione della psoriasi da lieve a moderata di solito inizia con terapie topiche, inclusi emollienti, corticosteroidi topici, calcipotriolo, preparati di catrame e ditranolo. Ci sono poche prove per guidare la selezione dei trattamenti topici, quindi può basarsi sulla preferenza del paziente e del prescrittore.

I glucocorticoidi topici sono la terapia di prima linea nella psoriasi da lieve a moderata e nelle aree dove altri trattamenti topici possono causare irritazione, come le articolazioni o i genitali. I corticosteroidi si legano al recettore intracellulare dei corticosteroidi e regolano la trascrizione genica di numerosi geni, in particolare quelli che codificano per citochine pro-infiammatorie. Agiscono come vasocostrittori, antiproliferativi, antinfiammatori e immunosoppressivi.

Tuttavia, l'applicazione a lungo termine di corticosteroidi topici può causare atrofia cutanea, smagliature, teleangectasie, soppressione surrenale e ipopigmentazione. Inoltre, l'interruzione improvvisa può precipitare una ricaduta precoce della malattia o riacutizzazioni di rimbalzo.

L'apremilast è classificato come un inibitore della fosfodiesterasi 4 (PDE4) a piccola molecola. Inibisce le isoforme PDE4 di tutte e quattro le sottofamiglie (A, B, C, D). L'apremilast agisce ostacolando la conversione dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) in AMP, causando ulteriormente un accumulo intracellulare di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) che provoca una riduzione della produzione di mediatori infiammatori come CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 e IL-23, attenuando così la cascata infiammatoria.

La sua forma orale è approvata dalla FDA per la psoriasi a placche in pazienti adulti idonei per terapia sistemica o fototerapia, nonché per adulti con artrite psoriasica da moderatamente a gravemente attiva. Si raccomanda che l'apremilast venga titolato fino alla dose raccomandata di 30 mg due volte al giorno, da assumere per via orale a partire dal giorno 6.

I risultati di uno studio controllato con placebo a lungo termine (ESTEEM 2) hanno stabilito l'efficacia dell'apremilast orale in pazienti con psoriasi a placche e sono coerenti con quelli riportati in ESTEEM 1. L'endpoint primario di questo studio è stato raggiunto, con una proporzione significativamente maggiore di pazienti trattati con apremilast che ha raggiunto una risposta PASI 75 alla settimana 16 rispetto al placebo. In diverse fasi dello studio, le risposte PASI 75 alla settimana 16 sono variate dal 29% al 41%.

L'apremilast ha bassa solubilità e bassa permeabilità, classificando il farmaco come molecola di classe 4 del sistema di classificazione biofarmaceutica (BCS) con una scarsa solubilità di 10-14 μg/mL. Il farmaco orale apremilast ha effetti collaterali sistemici come diarrea, nausea, vomito, perdita di peso e depressione in alcuni casi.

Queste limitazioni evidenziano la necessità di vie di somministrazione alternative che migliorino la somministrazione del farmaco alla pelle interessata minimizzando l'esposizione sistemica. La somministrazione topica dell'apremilast rappresenta una strategia promettente per ottenere effetti terapeutici localizzati con meno effetti collaterali sistemici e migliorare i risultati dei pazienti.

Tuttavia, la scarsa solubilità e la limitata penetrazione cutanea limitano l'efficacia dell'apremilast topico, in particolare nella pelle psoriasica, che è ispessita e infiammata. Quindi, l'incorporazione in sistemi di somministrazione di farmaci basati sulla nanotecnologia potrebbe essere utilizzata come strategia per migliorare la sua solubilità e permeabilità al fine di migliorare la biodisponibilità dermica e conseguentemente ottenere un'efficacia antinfiammatoria locale.

Diversi studi ex vivo hanno dimostrato che le nanoparticelle caricate con apremilast aumentano significativamente la ritenzione cutanea rispetto alle formulazioni in gel convenzionali, risultando in migliori risultati terapeutici. Studi di citotossicità e irritazione cutanea indicano ulteriormente che le nanoformulazioni sono sicure e ben tollerate.