Evaluación de la nanoformulación tópica de apremilast en el tratamiento de la psoriasis en placas localizada

La psoriasis es una afección cutánea inflamatoria crónica mediada por el sistema inmunitario, con una fuerte predisposición genética y una característica patogénica autoinmune. Su prevalencia mundial es de hasta el 2%, pero varía entre diferentes regiones geográficas. En Egipto, la prevalencia de la psoriasis oscila entre el 0,19% y el 3%.

Las personas con psoriasis a menudo sufren un marcado malestar psicológico. Esto incluye vergüenza social, baja autoestima, ansiedad, depresión y una mayor tendencia hacia ideación y comportamiento suicida.

Las lesiones cutáneas de la psoriasis suelen ser simétricas, bien delimitadas, con placas elevadas rojas o rosadas y cubiertas de escamas plateadas. Estas placas reflejan procesos patológicos clave, incluidos la inflamación, la hiperproliferación de queratinocitos y la angiogénesis.

Las respuestas celulares a estímulos ambientales y la señalización intracelular en varios tipos de células, incluidas las mieloides, linfoides y otras células inflamatorias, están mediadas por "segundos mensajeros" intracelulares, particularmente el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP).

La fosfodiesterasa 4 (PDE4) es una de las principales PDEs selectivas de cAMP expresadas en células epiteliales. También está presente en varios tipos de células mesenquimales, incluidos queratinocitos dérmicos, células musculares lisas, células endoteliales vasculares y condrocitos. Al disminuir el cAMP intracelular, la PDE4 promueve la producción de mediadores proinflamatorios y reduce la producción de mediadores antiinflamatorios. Por el contrario, la inhibición de la PDE4 aumenta la concentración intracelular de cAMP y bloquea selectivamente citocinas proinflamatorias, como la producción de TNF-α, IFN-γ e IL-2 por parte de monocitos y células T de sangre periférica.

La PDE4 tiene cuatro subtipos (A, B, C y D). Estos subtipos están codificados en genes separados. La expresión del subtipo PDE4A aumentó en casi todos los tipos de células de la piel de pacientes con psoriasis. La PDE4B está presente en vasos y en células inmunitarias, mientras que la PDE4D se expresa en fibroblastos y células endoteliales.

El manejo de la psoriasis leve a moderada generalmente comienza con terapias tópicas, incluyendo emolientes, corticosteroides tópicos, calcipotriol, preparaciones de alquitrán y ditranol. Existe poca evidencia para guiar la selección de tratamientos tópicos, por lo que puede basarse en la preferencia del paciente y del prescriptor.

Los glucocorticoides tópicos son la terapia de primera línea en la psoriasis leve a moderada y en áreas donde otros tratamientos tópicos pueden causar irritación, como articulaciones o genitales. Los corticosteroides se unen al receptor de corticosteroides intracelular y regulan la transcripción génica de numerosos genes, particularmente aquellos que codifican citocinas proinflamatorias. Actúan como vasoconstrictores, antiproliferativos, antiinflamatorios e inmunosupresores.

Sin embargo, la aplicación a largo plazo de corticosteroides tópicos puede causar atrofia cutánea, estrías, telangiectasias, supresión suprarrenal e hipopigmentación. Además, la interrupción abrupta puede precipitar una recaída temprana de la enfermedad o brotes de rebote.

El apremilast se clasifica como un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) de molécula pequeña. Inhibe las isoformas de PDE4 de las cuatro subfamilias (A, B, C, D). El apremilast actúa al impedir la conversión del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en AMP, lo que provoca una acumulación intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), causando una reducción en la producción de mediadores inflamatorios como CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 e IL-23, atenuando así la cascada inflamatoria.

Su forma oral está aprobada por la FDA para la psoriasis en placas en pacientes adultos elegibles para terapia sistémica o fototerapia, así como para adultos con artritis psoriásica moderadamente a severamente activa. Se recomienda que el apremilast se titule hasta la dosis recomendada de 30 mg dos veces al día, para tomarse por vía oral a partir del día 6.

Los resultados de un estudio controlado con placebo a largo plazo (ESTEEM 2) establecieron la eficacia del apremilast oral en pacientes con psoriasis en placas, y son consistentes con los informados en ESTEEM 1. El punto final primario de este estudio se cumplió, con una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con apremilast logrando una respuesta PASI 75 en la semana 16 frente a placebo. En diferentes fases del estudio, las respuestas PASI 75 en la semana 16 han oscilado entre el 29% y el 41%.

El apremilast es poco soluble y poco permeable, clasificando el fármaco como una molécula de clase 4 del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) con una solubilidad pobre de 10-14 µg/mL. La medicación oral de apremilast tiene efectos secundarios sistémicos como diarrea, náuseas, vómitos, pérdida de peso y depresión en algunos casos.

Estas limitaciones destacan la necesidad de rutas de administración alternativas que mejoren la administración del fármaco a la piel afectada mientras minimizan la exposición sistémica. La administración tópica de apremilast representa una estrategia prometedora para lograr efectos terapéuticos localizados con menos efectos secundarios sistémicos y mejorar los resultados del paciente.

No obstante, la pobre solubilidad y la penetración cutánea limitada restringen la efectividad del apremilast tópico, particularmente en la piel psoriásica, que está engrosada e inflamada. Por lo tanto, la incorporación en sistemas de administración de fármacos basados en nanotecnología podría utilizarse como una estrategia para mejorar su solubilidad y permeabilidad con el fin de mejorar la biodisponibilidad dérmica y, en consecuencia, lograr eficacia antiinflamatoria local.

Varios estudios ex vivo han demostrado que las nanopartículas cargadas con apremilast aumentan significativamente la retención en la piel en comparación con las formulaciones de gel convencionales, lo que resulta en mejores resultados terapéuticos. Los estudios de citotoxicidad e irritación cutánea indican además que las nanoformulaciones son seguras y bien toleradas.