Évaluation de la nanoformulation topique d'aprémilast dans le traitement du psoriasis en plaques localisé

Le psoriasis est une affection cutanée inflammatoire chronique à médiation immunitaire avec une forte prédisposition génétique et une caractéristique pathogénique auto-immune. Sa prévalence mondiale atteint 2 %, mais elle varie selon les régions géographiques. En Égypte, la prévalence du psoriasis varie entre 0,19 % et 3 %.

Les personnes atteintes de psoriasis endurent fréquemment une détresse psychologique marquée. Cela inclut l'embarras social, une estime de soi réduite, l'anxiété, la dépression et une tendance accrue aux idées et comportements suicidaires.

Les lésions cutanées du psoriasis sont généralement symétriques, nettement délimitées, avec des plaques surélevées rouges ou roses et recouvertes d'écailles argentées. Ces plaques reflètent des processus pathologiques clés, notamment l'inflammation, l'hyperprolifération des kératinocytes et l'angiogenèse.

Les réponses cellulaires aux stimuli environnementaux et la signalisation intracellulaire dans divers types de cellules, y compris les cellules myéloïdes, lymphoïdes et autres cellules inflammatoires, sont médiées par des « seconds messagers » intracellulaires, en particulier l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc).

La phosphodiestérase 4 (PDE4) est l'une des principales PDE sélectives de l'AMPc exprimées dans les cellules épithéliales. Elle est également présente dans plusieurs types de cellules mésenchymateuses, y compris les kératinocytes dermiques, les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales vasculaires et les chondrocytes. En diminuant l'AMPc intracellulaire, la PDE4 favorise la production de médiateurs pro-inflammatoires et réduit la production de médiateurs anti-inflammatoires. Inversement, l'inhibition de la PDE4 augmente la concentration intracellulaire d'AMPc et bloque sélectivement les cytokines pro-inflammatoires, telles que la production de TNF-α, IFN-γ et IL-2 par les monocytes sanguins périphériques et les lymphocytes T.

La PDE4 a quatre sous-types (A, B, C et D). Ces sous-types sont codés par des gènes distincts. L'expression du sous-type PDE4A est augmentée dans presque tous les types de cellules de la peau des patients atteints de psoriasis. La PDE4B est présente dans les vaisseaux et les cellules immunitaires, tandis que la PDE4D est exprimée dans les fibroblastes et les cellules endothéliales.

La prise en charge du psoriasis léger à modéré commence généralement par des thérapies topiques, y compris les émollients, les corticostéroïdes topiques, le calcipotriol, les préparations à base de goudron et le dithranol. Il existe peu de preuves pour guider la sélection des traitements topiques, elle peut donc être basée sur la préférence du patient et du prescripteur.

Les glucocorticoïdes topiques sont le traitement de première intention dans le psoriasis léger à modéré et dans les zones où d'autres traitements topiques peuvent provoquer une irritation, comme les articulations ou les parties génitales. Les corticostéroïdes se lient au récepteur des corticostéroïdes intracellulaire et régulent la transcription des gènes de nombreux gènes, en particulier ceux qui codent pour les cytokines pro-inflammatoires. Ils agissent comme vasoconstricteurs, antiprolifératifs, anti-inflammatoires et immunosuppresseurs.

Cependant, l'application à long terme de corticostéroïdes topiques peut provoquer une atrophie cutanée, des vergetures, une télangiectasie, une suppression surrénalienne et une hypopigmentation. De plus, un arrêt brutal peut précipiter une rechute précoce de la maladie ou des poussées de rebond.

L'aprémilast est classé comme un inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4) à petite molécule. Il inhibe les isoformes de la PDE4 des quatre sous-familles (A, B, C, D). L'aprémilast agit en empêchant la conversion de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) en AMP. Cela provoque une accumulation intracellulaire d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), entraînant une réduction de la production de médiateurs inflammatoires tels que CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 et IL-23, atténuant ainsi la cascade inflammatoire.

Sa forme orale est approuvée par la FDA pour le psoriasis en plaques chez les patients adultes éligibles à une thérapie systémique ou à la photothérapie, ainsi que pour les adultes atteints d'arthrite psoriasique modérément à sévèrement active. Il est recommandé de titrer l'aprémilast à la dose recommandée de 30 mg deux fois par jour, à prendre par voie orale à partir du jour 6.

Les résultats de l'étude à long terme contrôlée par placebo (ESTEEM 2) ont établi l'efficacité de l'aprémilast oral chez les patients atteints de psoriasis en plaques et sont cohérents avec ceux rapportés dans ESTEEM 1. Le critère d'évaluation principal de cette étude a été atteint, avec une proportion significativement plus grande de patients traités par aprémilast atteignant une réponse PASI 75 à la semaine 16 par rapport au placebo. À travers différentes phases de l'étude, les réponses PASI 75 à la semaine 16 ont varié de 29 % à 41 %.

L'aprémilast est peu soluble et peu perméable, classant le médicament comme une molécule de classe 4 du système de classification biopharmaceutique (BCS) avec une faible solubilité de 10-14 µg/mL. Le médicament oral d'aprémilast a des effets secondaires systémiques tels que la diarrhée, les nausées, les vomissements, la perte de poids et la dépression dans certains cas.

Ces limites soulignent la nécessité de voies d'administration alternatives qui améliorent l'administration du médicament à la peau affectée tout en minimisant l'exposition systémique. L'administration topique de l'aprémilast représente une stratégie prometteuse pour obtenir des effets thérapeutiques localisés avec moins d'effets secondaires systémiques et améliorer les résultats pour les patients.

Néanmoins, la faible solubilité et la pénétration cutanée limitée restreignent l'efficacité de l'aprémilast topique, en particulier dans la peau psoriasique, qui est épaissie et inflammée. Par conséquent, l'incorporation dans des systèmes d'administration de médicaments basés sur les nanotechnologies pourrait être utilisée comme une stratégie pour améliorer sa solubilité et sa perméabilité afin d'améliorer la biodisponibilité dermique et par conséquent d'obtenir une efficacité anti-inflammatoire locale.

Plusieurs études ex vivo ont démontré que les nanoparticules chargées d'aprémilast augmentent significativement la rétention cutanée par rapport aux formulations de gel conventionnelles, entraînant de meilleurs résultats thérapeutiques. Les études de cytotoxicité et d'irritation cutanée indiquent en outre que les formulations nano sont sûres et bien tolérées.