A topikális Apremilaszt nanoformuláció értékelése lokalizált plakkos psoriasis kezelésében

A psoriasis egy krónikus, immunközvetítette gyulladásos bőrbetegség, amelynek erős genetikai hajlama és autoimmun patogenetikai jellemzői vannak. Világszerte a prevalenciája akár 2% is lehet, de ez változik a különböző földrajzi régiók között. Egyiptomban a psoriasis prevalenciája 0,19% és 3% között mozog.

A psoriásistól szenvedők gyakran jelentős pszichés terhelést élnek át. Ez magában foglalja a társadalmi kellemetlenséget, az önbecsülés csökkenését, szorongást, depressziót, valamint a fokozott öngyilkos gondolatok és viselkedés hajlamát.

A psoriasis bőrelváltozások általában szimmetrikusak, élesen körülhatároltak, vörös vagy rózsaszínű emelkedő plakkok, ezüstös pikkelyekkel borítva. Ezek a plakkok a kulcsfontosságú kórtani folyamatokat tükrözik, beleértve a gyulladást, a keratinociták túlzott szaporodását és az angiogenezist.

A környezeti ingerekre adott sejtválaszok és a sejten belüli jelátvitel különböző sejttípusokban – beleértve a myeloid, lymphoid és egyéb gyulladásos sejteket – sejten belüli „másodlagos hírvivők” közvetítik, különösen a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP).

A foszfodiészteráz-4 (PDE4) az egyik fő cAMP szelektív PDE, amelyet az epithelsejtekben fejeznek ki. Számos mezenchimális sejttípusban is jelen van, beleértve a dermális keratinocitákat, simaizom-sejteket, vascsatorna endothelsejteket és chondrocitákat. A PDE4 a sejten belüli cAMP csökkentésével elősegíti a pro-gyulladásos mediátorok termelését és csökkenti a gyulladáscsökkentő mediátorok termelését. Ezzel szemben a PDE4 gátlása növeli a sejten belüli cAMP koncentrációját és szelektíven blokkolja a pro-gyulladásos citokinek, például a TNF-α, IFN-γ és IL-2 termelését a perifériás vér monocytákból és T-sejtekből.

A PDE4-nek négy altípusa van (A, B, C és D). Ezeket az altípusokat külön gének kódolják. A PDE4A altípus expressziója szinte minden bőrsejt-típusban megnőtt a psoriasis betegeknél. A PDE4B az erekben és az immunsejtekben található, míg a PDE4D a fibroblasztokban és az endothelsejtekben fejeződik ki.

A enyhe és közepes psoriasis kezelése általában topikus terápiákkal kezdődik, beleértve az emollienseket, topikus kortikoszteroidokat, kalcipotriolt, kátránykészítményeket és ditranolt. Kevés bizonyíték van a topikus kezelések kiválasztására vonatkozóan, így a beteg és a felíró orvos preferenciája alapján történhet.

A topikus glükokortikoidok az elsővonalbeli terápia az enyhe és közepes psoriasisban, valamint azokon a területeken, ahol más topikus kezelések irritációt okozhatnak, például az ízületeknél vagy a nemi szerveknél. A kortikoszteroidok a sejten belüli kortikoszteroid receptorhoz kötődnek és számos gén, különösen a pro-gyulladásos citokinek kódolásáért felelős gének transzkripcióját szabályozzák. Vaszkonstriktív, antiproliferatív, gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív hatásúak.

Azonban a topikus kortikoszteroidok hosszú távú alkalmazása bőratrófiát, striákat, teleangiectasiát, mellékvese-gátlást és hipopigmentációt okozhat. Emellett a hirtelen abbahagyás korai betegség-visszaesést vagy rebound tüneteket idézhet elő.

Az apremilast kis molekulasúlyú foszfodiészteráz-4 (PDE4) gátlóként van osztályozva. Gátolja a PDE4 izoformákat mind a négy alcsaládból (A,B,C,D). Az apremilast úgy hat, hogy akadályozza a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) AMP-vé történő átalakítását. Ezáltal a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) sejten belüli felhalmozódását okozza, ami csökkenti az olyan gyulladásos mediátorok termelését, mint a CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 és IL-23, ezáltal mérsékli a gyulladásos kaskádot.

Az FDA jóváhagyta szájon át szedhető formáját plakk psoriasisban szenvedő felnőtt betegek számára, akik rendszeres terápiára vagy fényterápiára jogosultak, valamint közepesen vagy súlyosan aktív psoriásis arthritisben szenvedő felnőttek számára. Ajánlott, hogy az apremilastot a javasolt 30 mg-os napi kétszeri dózisra titrálják, amelyet szájon át kell bevenni a 6. naptól kezdve.

A hosszú távú, placebó-kontrollált vizsgálat (ESTEEM 2) eredményei igazolták a szájon át szedhető apremilast hatékonyságát plakk psoriasisban szenvedő betegeknél, és összhangban vannak az ESTEEM 1-ben jelentett eredményekkel. A vizsgálat elsődleges végpontja teljesült, mivel az apremilasttal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el PASI 75 választ a 16. héten a placebóhoz képest. A vizsgálat különböző fázisaiban a 16. héten elért PASI 75 válaszok 29% és 41% között mozogtak.

Az apremilast alacsony oldékonyságú és alacsony permeabilitású, ami a gyógyszert biopharmakológiai osztályozási rendszer (BCS) 4. osztályú molekulává teszi, gyenge oldhatósággal (10-14 μg/mL). Az apremilast szájon át szedhető gyógyszerének rendszeres mellékhatásai vannak, mint például hasmenés, hányinger, hányás, fogyás és néhány esetben depresszió.

Ezek a korlátozások rávilágítanak az alternatív beadási útvonalak szükségességére, amelyek fokozzák a gyógyszer szállítását az érintett bőrbe, miközben minimalizálják a rendszeres expozíciót. Az apremilast topikus beadása ígéretes stratégia lehet a lokalizált terápiás hatások elérésére, kevesebb rendszeres mellékhatással és a beteg kimenetelének javítására.

Azonban a gyenge oldhatóság és a korlátozott bőrpenetráció korlátozza a topikus apremilast hatékonyságát, különösen a psoriasisos bőrben, amely megvastagodott és gyulladt. Ezért a nanotechnológiai alapú gyógyszer-szállító rendszerekbe való beépítés stratégiaként használható az oldékonyság és a permeabilitás javítására, hogy javítsa a dermális biohasznosíthatóságot és ezáltal elérje a helyi gyulladáscsökkentő hatást.

Több ex vivo vizsgálat kimutatta, hogy az apremilastot tartalmazó nanorészecskék szignifikánsan növelik a bőrretenciót a hagyományos gél formulációkhoz képest, ami javított terápiás eredményekhez vezet. A citotoxicitási és bőrirritációs vizsgálatok továbbá azt mutatják, hogy a nanoformulációk biztonságosak és jól toleráltak.