국소성 판상 건선 치료를 위한 국소용 아프레밀라스트 나노형성체 평가

건선은 강력한 유전적 소인과 자가면역 병리학적 특성을 지닌 만성 면역매개 염증성 피부 질환입니다. 전 세계적으로 유병률은 최대 2%에 이르지만, 이는 지리적 지역에 따라 다릅니다. 이집트에서는 건선 유병률이 0.19%에서 3% 사이입니다.

건선 환자는 종종 심한 심리적 고통을 겪습니다. 이는 사회적 당혹감, 낮은 자존감, 불안, 우울증 및 자살 사고와 행동 경향 증가를 포함합니다.

건선 피부 병변은 일반적으로 대칭적이며, 경계가 뚜렷하고, 붉거나 분홍색의 융기된 판으로 구성되며 은색 비늘로 덮여 있습니다. 이러한 판은 염증, 각질세포 과증식 및 혈관신생을 포함한 주요 병리학적 과정을 반영합니다.

환경 자극에 대한 세포 반응 및 다양한 세포 유형(골수계 세포, 림프구 및 기타 염증 세포 포함)의 세포 내 신호전달은 세포 내 "2차 전달자", 특히 사이클릭 아데노신 일인산(cAMP)에 의해 매개됩니다.

포스포디에스테라제4(PDE4)는 상피세포에서 발현되는 주요 cAMP 선택적 PDE 중 하나입니다. 또한 진피 각질세포, 평활근 세포, 혈관 내피세포 및 연골세포를 포함한 여러 중간엽 세포 유형에도 존재합니다. PDE4는 세포 내 cAMP를 감소시켜 염증 매개체 생성을 촉진하고 항염증 매개체 생성을 감소시킵니다. 반대로, PDE4 억제는 세포 내 cAMP 농도를 증가시키고 말초혈 단핵구 및 T세포에서 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2와 같은 염증성 사이토카인 생산을 선택적으로 차단합니다.

PDE4에는 네 가지 아형(A, B, C, D)이 있습니다. 이러한 아형들은 별도의 유전자에 의해 암호화됩니다. PDE4A 아형의 발현은 건선 환자의 피부 거의 모든 세포 유형에서 증가했습니다. PDE4B는 혈관 및 면역세포에 존재하는 반면, PDE4D는 섬유아세포 및 내피세포에서 발현됩니다.

경증에서 중등도 건선의 치료는 일반적으로 보습제, 국소 스테로이드, 칼시포트리올, 타르 제제 및 디트라놀을 포함한 국소 요법으로 시작됩니다. 국소 치료제 선택을 안내할 증거는 거의 없으므로 환자와 처방자의 선호도에 기반할 수 있습니다.

국소 글루코코르티코이드는 경증에서 중등도 건선 및 관절이나 생식기와 같이 다른 국소 치료제가 자극을 유발할 수 있는 부위에서의 일차 치료제입니다. 코르티코스테로이드는 세포 내 코르티코스테로이드 수용체에 결합하여 특히 염증성 사이토카인을 암호화하는 유전자를 포함한 수많은 유전자의 전사를 조절합니다. 이는 혈관수축성, 항증식성, 항염증성 및 면역억제 작용을 합니다.

그러나 국소 코르티코스테로이드의 장기간 적용은 피부 위축, 선조, 모세혈관확장증, 부신 억제 및 색소 감소를 유발할 수 있습니다. 또한, 갑작스러운 중단은 조기 질환 재발 또는 반동성 악화를 촉진할 수 있습니다.

아프레밀라스트는 소분자 포스포디에스테라제4(PDE4) 억제제로 분류되며, 네 가지 하위군(A,B,C,D)의 모든 PDE4 아이소형을 억제합니다. 아프레밀라스트는 사이클릭 아데노신 일인산(cAMP)을 AMP로 전환을 방해함으로써 작용합니다. 더 나아가 세포 내 사이클릭 아데노신 일인산(cAMP) 축적을 유발하여 CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 및 IL-23과 같은 염증 매개체 생산을 감소시키고, 이로 인해 염증 연쇄 반응을 약화시킵니다.

그 경구 형태는 전신 치료 또는 광선 치료가 적합한 성인 판상 건선 환자 및 중등도에서 중증 활성 건선성 관절염 성인 환자에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 아프레밀라스트는 6일차부터 경구로 복용 시작하여 권장 용량인 1일 2회 30mg까지 적정 용량 조절할 것을 권장합니다.

장기간, 위약 대조 연구(ESTEEM 2) 결과는 판상 건선 환자에서 경구 아프레밀라스트의 효능을 확립했으며, ESTEEM 1에서 보고된 결과와 일치합니다. 이 연구의 1차 종료점은 16주째 PASI 75 반응을 달성한 환자 비율이 아프레밀라스트 치료군에서 위약군에 비해 유의하게 높아 충족되었습니다. 연구의 다양한 단계에서 16주째 PASI 75 반응은 29%에서 41% 범위였습니다.

아프레밀라스트는 낮은 용해도와 낮은 투과성을 지녀 생물의약품 분류 시스템(BCS) 4급 분자로 분류되며 용해도는 10-14 μg/mL로 낮습니다. 아프레밀라스트 경구 약물은 경우에 따라 설사, 메스꺼움, 구토, 체중 감소 및 우울증과 같은 전신적 부작용이 있습니다.

이러한 한계는 전신 노출을 최소화하면서 영향을 받은 피부로의 약물 전달을 향상시키는 대체 투여 경로의 필요성을 강조합니다. 아프레밀라스트의 국소 전달은 더 적은 전신적 부작용으로 국소 치료 효과를 달성하고 환자 결과를 개선할 수 있는 유망한 전략입니다.

그럼에도 불구하고, 낮은 용해도와 제한된 피부 침투는 특히 두꺼워지고 염증이 있는 건선 피부에서 국소 아프레밀라스트의 효과를 제한합니다. 따라서 나노기술 기반 약물 전달 시스템에 통합하는 것은 용해도와 투과성을 개선하여 진피 생체이용률을 높이고 결과적으로 국소 항염증 효능을 달성하기 위한 전략으로 사용될 수 있습니다.

여러 생체 외 연구는 아프레밀라스트 함유 나노입자가 기존 겔 제형에 비해 피부 잔류율을 유의하게 증가시켜 치료 결과를 개선한다는 것을 입증했습니다. 세포독성 및 피부 자극 연구는 나노 제형이 안전하고 내약성이 좋다는 것을 추가로 나타냅니다.