Paikallisen plakkipsoriasin hoidon paikallisen apremilastinanoformulaation arviointi

Psoriasis on krooninen immuunivälitteinen tulehduksellinen ihosairaus, jolla on vahva geneettinen taipumus ja autoimmuunipatogeeninen luonne. Sen maailmanlaajuinen esiintyvyys on jopa 2 %, mutta tämä vaihtelee eri maantieteellisillä alueilla. Egyptissä psoriaasin esiintyvyys vaihtelee 0,19 %:n ja 3 %:n välillä.

Psoriaasia sairastavat henkilöt kokevat usein merkittävää psykologista stressiä. Tämä sisältää sosiaalista noloutta, alentunutta itsetuntoa, ahdistusta, masennusta sekä lisääntynyttä taipumusta itsetuhoisiin ajatuksiin ja käytökseen.

Psoriaasin iholeesiot ovat yleensä symmetrisiä, selkeästi rajattuja, punaisia tai vaaleanpunaisia koholla olevia plakkeja, jotka on peitetty hopeanvärisillä suomuilla. Nämä plakit heijastavat keskeisiä patologisia prosesseja, mukaan lukien tulehdus, keratinosyyttien yliaktivoituminen ja angiogeneesi.

Soluiden vasteet ympäristön ärsykkeisiin ja solunsisäinen signalointi erilaisissa solutyypeissä – mukaan lukien myeloideissa, lymfoideissa ja muissa tulehdussoluissa – välittyvät solunsisäisten "toissijaisten välittäjäaineiden", erityisesti syklinen adenosiinimonofosfaatin (cAMP), kautta.

Fosfodiesteraasi 4 (PDE4) on yksi tärkeimmistä cAMP-valikoivista PDE:istä, joita ilmenee epiteelisoluissa. Sitä esiintyy myös useissa mesenkyymisolutyypeissä, kuten ihon keratinosyytteissä, sileissä lihassoluissa, verisuonten endoteelisoluissa ja kondrosyytteissä. Vähentämällä solunsisäistä cAMP:ta, PDE4 edistää tulehdusta edistävien välittäjäaineiden tuotantoa ja vähentää tulehdusta hillitsevien välittäjäaineiden tuotantoa. Päinvastoin, PDE4:n estäminen lisää solunsisäistä cAMP-pitoisuutta ja estää valikoivasti tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten TNF-α:n, IFN-γ:n ja IL-2:n, tuotantoa perifeerisistä verimonosyytteistä ja T-soluista.

PDE4:llä on neljä alatyyppiä (A, B, C ja D). Nämä alatypit koodataan erillisillä geeneillä. PDE4A-alatyypin ilmentyminen lisääntyi lähes kaikissa psoriaasipotilaiden ihon solutyypeissä. PDE4B esiintyy verisuonissa ja immuunisoluissa, kun taas PDE4D ilmentyy fibroblasteissa ja endoteelisoluissa.

Lievän ja keskivaikean psoriaasin hoito aloitetaan yleensä paikallisilla hoidoilla, mukaan lukien kosteuttavat aineet, paikalliset kortikostereoidit, kalsipotrioli, tervavalmisteet ja ditranoli. Todisteita paikallishoidon valinnan ohjaamiseksi on vähän, joten se voidaan perustaa potilaan ja määrääjän mieltymykseen.

Paikalliset glukokortikoidit ovat ensisijainen hoito lievässä ja keskivaikeassa psoriaasissa sekä alueilla, joissa muut paikallishoidot voivat aiheuttaa ärsytystä, kuten nivelissä tai sukuelimissä. Kortikostereoidit sitoutuvat solunsisäiseen kortikosteroidireseptoriin ja säätelevät monien geenien geenitranskriptiota, erityisesti niitä, jotka koodaavat tulehdusta edistäviä sytokiineja. Ne toimivat verisuonia supistavina, solunjakautumista estävinä, tulehdusta hillitseinä ja immuunivasteen heikentävinä.

Kuitenkin paikallisten kortikosteroidien pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa ihon atrofiaa, strioja, teleangiektasioita, lisämunuaisten toiminnan vajautta ja hypopigmentaatiota. Lisäksi äkillinen lopettaminen voi laukaista taudin varhaista uusiutumista tai pahenemisvaiheita.

Apremilasti luokitellaan pienimolekyyliseksi fosfodiesteraasi 4 (PDE4) -estäjäksi. Se estää PDE4-isotyyppejä kaikista neljästä alaryhmästä (A, B, C, D). Apremilasti toimii estämällä syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) muuntumista AMP:ksi, mikä johtaa edelleen solunsisäiseen syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) kertymiseen. Tämä vähentää tulehdusvälittäjäaineiden, kuten CXCL9:n, CXCL10:n, IFN-γ:n, TNF-α:n, IL-2:n, IL-8:n, IL-12:n ja IL-23:n, tuotantoa, lievittäen siten tulehduskaskadia.

Sen suun kautta otettava muoto on FDA:n hyväksymä plakkipsoriaasiin aikuispotilaille, jotka ovat oikeutettuja systeemiseen hoitoon tai valohoitoon, sekä aikuisille, joilla on keskivaikeasta vaikeaan aktiiviseen psoriatiseen artriittiin. On suositeltavaa, että apremilastin annosta titrataan suositeltuun annokseen 30 mg kahdesti päivässä, otettuna suun kautta alkaen päivästä 6.

Pitkän aikavälin, lumekontrolloidun tutkimuksen (ESTEEM 2) tulokset vahvistivat suun kautta otetun apremilastin tehon plakkipsoriaasipotilailla, ja ne ovat yhteneväisiä ESTEEM 1 -tutkimuksessa raportoitujen tulosten kanssa. Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste saavutettiin, kun apremilastilla hoidetuilla potilailla oli merkitsevästi suurempi osuus PASI 75 -vasteen saavuttamisesta viikolla 16 verrattuna lumelääkkeeseen. Tutkimuksen eri vaiheissa PASI 75 -vasteet viikolla 16 vaihtelivat 29 %:sta 41 %:iin.

Apremilasti on huonosti liukeneva ja huonosti läpäisevä, mikä luokittelee lääkeaineen biolääketieteellisen luokitusjärjestelmän (BCS) luokan 4 molekyyliksi, jonka liukoisuus on heikko, 10–14 µg/mL. Apremilastin suun kautta otettavan lääkkeen systeemisistä haittavaikutuksista mainitaan ripuli, pahoinvointi, oksentelu, painonlasku ja joissakin tapauksissa masennus.

Nämä rajoitukset korostavat tarpeita vaihtoehtoisille annostelureiteille, jotka parantavat lääkeaineen toimittamista vaivautuneeseen ihoon samalla minimoiden systeemisen altistuksen. Apremilastin paikallinen annostelu edustaa lupaavaa strategiaa paikallisten terapeuttisten vaikutusten saavuttamiseksi vähemmillä systeemisillä haittavaikutuksilla ja potilastulosten parantamiseksi.

Kuitenkin huono liukoisuus ja rajallinen ihon tunkeutuminen rajoittavat paikallisen apremilastin tehokkuutta, erityisesti psoriatisessa ihossa, joka on paksuuntunut ja tulehtunut. Näin ollen sen sisällyttäminen nanoteknologiaan perustuviin lääkeaineen toimitusjärjestelmiin voitaisiin käyttää strategiana parantaa sen liukoisuutta ja läpäisevyyttä, jotta ihon biosaatavuus paranisi ja siten paikallinen tulehdusta hillitsevä teho saavutettaisiin.

Useat ex vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että apremilastilla varustetut nanohiukkaset lisäävät merkittävästi ihon retentiota verrattuna perinteisiin geelivalmisteisiin, mikä johtaa parantuneisiin terapeuttisiin tuloksiin. Sytotoksisuus- ja ihon ärsytystutkimukset osoittavat edelleen, että nanovalikkeet ovat turvallisia ja hyvin siedettyjä.