Evaluering av den topiske Apremilast-nanoformuleringen i behandlingen av lokaliseret plakkpsoriasis

Psoriasis er en kronisk immunmediert inflammatorisk hudtilstand med sterk genetisk disposisjon og en autoimmun patogen karakteristikk. Den globale forekomsten er opptil 2 %, men dette varierer mellom ulike geografiske regioner. I Egypt varierer forekomsten av psoriasis mellom 0,19 % og 3 %.

Personer med psoriasis opplever ofte betydelig psykologisk belastning. Dette inkluderer sosial flauhet, redusert selvtillit, angst, depresjon og en økt tendens til suicidal tankegang og atferd.

Psoriasis hudlesjoner er vanligvis symmetriske, skarpt avgrensede, med røde eller rosa hevede plater, og dekket med sølvaktige skjell. Disse platene reflekterer sentrale patologiske prosesser, inkludert inflammasjon, keratinocytt hyperproliferasjon og angiogenese.

Cellulære responser på miljøstimuli og intracellulær signalering i ulike celletyper – inkludert myeloid, lymfoid og andre inflammatoriske celler – er formidlet av intracellulære «sekundære budbringere», spesielt syklisk adenosinmonofosfat (cAMP).

Fosfodiesterase4 (PDE4) er en av de viktigste cAMP-selektive PDE-ene som uttrykkes i epitelceller. Den er også til stede i flere mesenkymale celletyper, inkludert dermale keratinocytter, glatte muskeceller, vaskulære endotelceller og kondrocytter. Ved å redusere intracellulær cAMP, fremmer PDE4 produksjonen av pro-inflammatoriske mediatorer og reduserer produksjonen av anti-inflammatoriske mediatorer. Omvendt fører hemming av PDE4 til økt intracellulær konsentrasjon av cAMP og selektivt blokkerer pro-inflammatoriske cytokiner, som TNF-α, IFN-γ og IL-2-produksjon fra perifere blodmonocytter og T-celler.

PDE4 har fire undertyper (A, B, C og D). Disse undertypene er kodet på separate gener. Uttrykket av PDE4A-undertypen økte i nesten alle celletyper i huden til psoriasis-pasienter. PDE4B er til stede i blodkar og i immunceller, mens PDE4D uttrykkes i fibroblaster og endotelceller.

Behandling av mild til moderat psoriasis begynner vanligvis med topiske terapier, inkludert emollienter, topiske kortikosteroider, kalcipotriol, tjærepreparater og dithranol. Det er lite bevis for å veilede valget av topiske behandlinger, så det kan baseres på pasientens og foreskriverens preferanse.

Topiske glukokortikoider er førstevalgs terapi ved mild til moderat psoriasis og i områder der andre topiske behandlinger kan forårsake irritasjon, som ledd eller kjønnsorganer. Kortikosteroider binder til intracellulær kortikosteroidreseptor og regulerer gentranskripsjon av mange gener, spesielt de som koder for pro-inflammatoriske cytokiner. De virker vasokonstriktive, antiproliferative, anti-inflammatoriske og immunsuppressive.

Langtidsbruk av topiske kortikosteroider kan imidlertid forårsake hudatrofi, striae, telangiektasi, binyreundertrykkelse og hypopigmentering. I tillegg kan brutt avbrudd føre til tidlig sykdomsrelapse eller rebound-oppblussing.

Apremilast klassifiseres som en småmolekylær fosfodiesterase4 (PDE4)-hemmer. Den hemmer PDE4-isoformer fra alle fire underfamilier (A, B, C, D). Apremilast virker ved å hindre konverteringen av syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) til AMP, noe som fører til en intracellulær akkumulering av syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) og en reduksjon i produksjonen av inflammatoriske mediatorer som CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 og IL-23, og derved demper den inflammatoriske kaskaden.

Dets orale form er FDA-godkjent for plaque psoriasis hos voksne pasienter som er kvalifisert for systemisk terapi eller fototerapi, samt for voksne med moderat til alvorlig aktiv psoriatisk artritt. Det anbefales at apremilast titreres til den anbefalte dosen på 30 mg to ganger daglig, og skal tas oralt fra dag 6.

Resultatene fra en langsiktig, placebokontrollert studie (ESTEEM 2) etablerte effekten av oral apremilast hos pasienter med plaque psoriasis, og er i samsvar med de som ble rapportert i ESTEEM 1. Primærendepunktet i denne studien ble oppnådd, med en betydelig større andel pasienter behandlet med apremilast som oppnådde en PASI 75-respons ved uke 16 sammenlignet med placebo. Gjennom ulike faser av studien har PASI 75-responser ved uke 16 variert fra 29 % til 41 %.

Apremilast er lavt løselig og lavt permeabelt, noe som klassifiserer legemiddelet som et biofarmaceutisk klassifiseringssystem (BCS) klasse 4-molekyl med en dårlig løselighet på 10-14 μg/mL. Den orale medisinen apremilast har systemiske bivirkninger som diaré, kvalme, oppkast, vekttap og depresjon i noen tilfeller.

Disse begrensningene understreker behovet for alternative administrasjonsveier som forbedrer legemiddellevering til berørt hud samtidig som systemisk eksponering minimeres. Topisk levering av apremilast representerer en lovende strategi for å oppnå lokaliserte terapeutiske effekter med færre systemiske bivirkninger og forbedre pasientresultater.

Likevel begrenser dårlig løselighet og begrenset hudpenetrasjon effektiviteten av topisk apremilast, spesielt i psoriatisk hud, som er fortykket og betent. Derfor kan inkorporering i nanoteknologi-baserte legemiddelleveringssystemer brukes som en strategi for å forbedre løselighet og permeabilitet for å forbedre dermal biotilgjengelighet og derved oppnå lokal anti-inflammatorisk effekt.

Flere ex vivo-studier har vist at apremilast-belastede nanopartikler øker hudretensjon betydelig sammenlignet med konvensjonelle gelformuleringer, noe som resulterer i forbedrede terapeutiske resultater. Cytotoksisitets- og hudirritasjonsstudier indikerer videre at nanoformuleringer er trygge og godt tolerert.