Vyhodnocení topické nanoformulace Apremilastu při léčbě lokalizované ložiskové psoriázy

Psoriáza je chronické imunologicky zprostředkované zánětlivé kožní onemocnění se silnou genetickou predispozicí a autoimunitní patogenní charakteristikou. Celosvětová prevalence dosahuje až 2 %, ale liší se v různých geografických regionech. V Egyptě se prevalence psoriázy pohybuje mezi 0,19 % a 3 %.

Jedinci s psoriázou často trpí výraznou psychickou zátěží. To zahrnuje sociální rozpaky, snížené sebevědomí, úzkost, depresi a zvýšený sklon k sebevražedným myšlenkám a chování.

Kožní léze u psoriázy jsou obvykle symetrické, ostře ohraničené, s červenými nebo růžovými vyvýšenými plaky a pokryté stříbřitými šupinami. Tyto plaky odrážejí klíčové patologické procesy, včetně zánětu, hyperproliferace keratinocytů a angiogeneze.

Buněčné reakce na environmentální podněty a intracelulární signalizace v různých typech buněk – včetně myeloidních, lymfoidních a dalších zánětlivých buněk – jsou zprostředkovány intracelulárními „druhými posly“, zejména cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP).

Fosfodiesteráza 4 (PDE4) je jednou z hlavních cAMP-selektivních PDE vyjádřených v epiteliálních buňkách. Je také přítomna v několika mezenchymálních typech buněk, včetně dermálních keratinocytů, buněk hladkého svalstva, vaskulárních endoteliálních buněk a chondrocytů. Snížením intracelulárního cAMP podporuje PDE4 produkci prozánětlivých mediátorů a snižuje produkci protizánětlivých mediátorů. Naopak inhibice PDE4 zvyšuje intracelulární koncentraci cAMP a selektivně blokuje prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-α, IFN-γ a produkci IL-2 z periferních krevních monocytů a T buněk.

PDE4 má čtyři podtypy (A, B, C a D). Tyto podtypy jsou kódovány na samostatných genech. Exprese podtypu PDE4A se zvýšila téměř ve všech typech buněk kůže pacientů s psoriázou. PDE4B je přítomna v cévách a v imunitních buňkách, zatímco PDE4D je exprimována ve fibroblastech a endoteliálních buňkách.

Léčba mírné až středně těžké psoriázy obvykle začíná lokálními terapiemi, včetně emoliencií, lokálních kortikosteroidů, kalcipotriolu, dehtových přípravků a ditranolu. Existuje jen málo důkazů, které by vedly výběr lokální léčby, takže může být založen na preferenci pacienta a předepisujícího lékaře.

Lokální glukokortikoidy jsou léčbou první volby u mírné až středně těžké psoriázy a v oblastech, kde mohou jiné lokální léčby způsobovat podráždění, jako jsou klouby nebo genitálie. Kortikosteroidy se vážou na intracelulární kortikosteroidní receptor a regulují transkripci genů mnoha genů, zejména těch, které kódují prozánětlivé cytokiny. Působí vazokonstrikčně, antiproliferativně, protizánětlivě a imunosupresivně.

Dlouhodobá aplikace lokálních kortikosteroidů však může způsobit atrofii kůže, strie, teleangiektazie, supresi nadledvin a hypopigmentaci. Navíc náhlé ukončení může vyvolat časný relaps onemocnění nebo rebound flare.

Apremilast je klasifikován jako malá molekula inhibitoru fosfodiesterázy 4 (PDE4). Inhibuje izoformy PDE4 ze všech čtyř podskupin (A, B, C, D). Apremilast působí tím, že brání přeměně cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) na AMP, dále způsobuje intracelulární akumulaci cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), což vede ke snížení produkce zánětlivých mediátorů, jako jsou CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 a IL-23, a tím oslabuje zánětlivou kaskádu.

Jeho perorální forma je schválena FDA pro plakovou psoriázu u dospělých pacientů vhodných pro systémovou terapii nebo fototerapii, stejně jako pro dospělé se středně až těžce aktivní psoriatickou artritidou. Doporučuje se, aby byl apremilast titrován na doporučenou dávku 30 mg dvakrát denně, která se má užívat perorálně od 6. dne.

Výsledky dlouhodobé placebem kontrolované studie (ESTEEM 2) prokázaly účinnost perorálního apremilastu u pacientů s plakovou psoriázou a jsou v souladu s těmi, které byly hlášeny ve studii ESTEEM 1. Primární cíl této studie byl splněn, s výrazně větším podílem pacientů léčených apremilastem dosahujících odpovědi PASI 75 v týdnu 16 ve srovnání s placebem. V různých fázích studie se odpovědi PASI 75 v týdnu 16 pohybovaly od 29 % do 41 %.

Apremilast je málo rozpustný a málo propustný, což klasifikuje léčivo jako molekulu třídy 4 biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS) se špatnou rozpustností 10–14 μg/mL. Perorální medikace apremilastu má systémové vedlejší účinky, jako je průjem, nevolnost, zvracení, úbytek hmotnosti a v některých případech deprese.

Tato omezení zdůrazňují potřebu alternativních způsobů podání, které zlepšují dodávání léčiva do postižené kůže a zároveň minimalizují systémovou expozici. Lokální podání apremilastu představuje slibnou strategii k dosažení lokalizovaných terapeutických účinků s menšími systémovými vedlejšími účinky a ke zlepšení výsledků pacientů.

Nicméně špatná rozpustnost a omezená penetrace kůže omezují účinnost lokálního apremilastu, zejména u psoriatické kůže, která je zesílená a zanícená. Proto by začlenění do nanotechnologických systémů pro dodávání léčiv mohlo být použito jako strategie ke zlepšení jeho rozpustnosti a permeability za účelem zlepšení dermální biologické dostupnosti a následně dosažení lokální protizánětlivé účinnosti.

Několik ex vivo studií prokázalo, že nanočástice naplněné apremilastem významně zvyšují retenci v kůži ve srovnání s konvenčními gelovými formulacemi, což vede ke zlepšeným terapeutickým výsledkům. Studie cytotoxicity a podráždění kůže dále naznačují, že nanoformulace jsou bezpečné a dobře tolerované.