Utvärdering av den topikala Apremilast-nanoformuleringen vid behandling av lokaliserad plackpsoriasis

Psoriasis är en kronisk immunmedierad inflammatorisk hudsjukdom med stark genetisk predisposition och autoimmun patogen karaktär. Dess globala förekomst är upp till 2 % men detta varierar mellan olika geografiska regioner. I Egypten ligger prevalensen av psoriasis mellan 0,19 % och 3 %.

Personer med psoriasis utstår ofta betydande psykisk stress. Detta inkluderar social förlägenhet, minskat självförtroende, ångest, depression och en ökad benägenhet för självmordstankar och beteende.

Psoriasis hudförändringar är vanligtvis symmetriska, skarpt avgränsade, med röda eller rosa upphöjda plack och täckta med silverfärgade fjäll. Dessa plack återspeglar nyckelpatologiska processer, inklusive inflammation, keratinocythyperproliferation och angiogenes.

Cellsvar på miljöstimuli och intracellulär signalering i olika celltyper – inklusive myeloida, lymfoida och andra inflammatoriska celler – medieras av intracellulära "andra budbärare", särskilt cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP).

Fosfodiesteras 4 (PDE4) är en av de viktigaste cAMP-selektiva PDE:er som uttrycks i epitelceller. Den finns också i flera mesenkymala celltyper, inklusive dermala keratinocyter, glatta muskelceller, vaskulära endotelceller och kondrocyter. Genom att minska intracellulärt cAMP främjar PDE4 produktionen av proinflammatoriska mediatoer och minskar produktionen av antiinflammatoriska mediatoer. Omvänt ökar hämmning av PDE4 den intracellulära koncentrationen av cAMP och blockerar selektivt proinflammatoriska cytokiner, såsom TNF-α, IFN-γ och IL-2-produktion från perifera blodmonocyter och T-celler.

PDE4 har fyra subtyper (A, B, C och D). Dessa subtyper kodas av separata gener. Uttrycket av PDE4A-subtypen ökade i nästan alla celltyper i huden hos psoriasispatienter. PDE4B finns i kärl och i immunceller, medan PDE4D uttrycks i fibroblaster och endotelceller.

Behandling av lindrig till måttlig psoriasis börjar vanligtvis med topikal terapi, inklusive emollientia, topikala kortikosteroider, kalcipotriol, tjärepreparat och ditranol. Det finns lite bevis för att vägleda valet av topikal behandling, så det kan baseras på patientens och förskrivarens preferens.

Topikala glukokortikoider är första linjens terapi vid lindrig till måttlig psoriasis och områden där andra topikala behandlingar kan orsaka irritation, som leder eller könsorgan. Kortikosteroider binder till intracellulär kortikosteroidreceptor och reglerar gentranskription av många gener, särskilt de som kodar för proinflammatoriska cytokiner. De fungerar som vaskonstriktiva, antiproliferativa, antiinflammatoriska och immunosuppressiva.

Emellertid kan långtidsanvändning av topikala kortikosteroider orsaka hudatrofi, striae, telangiektasi, binjuresuppression och hypopigmentering. Dessutom kan abrupt avbrott utlösa tidig sjukdomsåterfall eller återfallsskärpning.

Apremilast klassificeras som en småmolekylär fosfodiesteras 4 (PDE4)-hämmare. Den hämmar PDE4-isoformer från alla fyra underfamiljer (A, B, C, D). Apremilast verkar genom att hindra omvandlingen av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) till AMP. Vilket ytterligare orsakar en intracellulär ackumulering av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) som leder till en minskning i produktionen av inflammatoriska mediatoer såsom CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 och IL-23, och därmed dämpar den inflammatoriska kaskaden.

Dess oralform är FDA-godkänd för plackpsoriasis hos vuxna patienter som är berättigade till systemisk terapi eller fototerapi, samt för vuxna med måttligt till svårt aktiv psoriatisk artrit. Det rekommenderas att apremilast titreras till den rekommenderade dosen 30 mg två gånger dagligen, som ska tas oralt från dag 6.

Resultaten från en långtidsstudie med placebokontroll (ESTEEM 2) fastställde effektiviteten av oral apremilast hos patienter med plackpsoriasis och är överensstämmande med de som rapporterades i ESTEEM 1. Den primära slutpunkten i denna studie uppnåddes, med en signifikant större andel patienter behandlade med apremilast som uppnådde ett PASI 75-svar vid vecka 16 jämfört med placebo. I olika studiefaser har PASI 75-svar vid vecka 16 varierat från 29 % till 41 %.

Apremilast är låglösligt och lågpermeabelt, vilket klassificerar läkemedlet som ett biofarmaceutiskt klassificeringssystem (BCS) klass 4-molekyl med dålig löslighet på 10–14 μg/ml. Den orala medicineringen av apremilast har systemiska biverkningar som diarré, illamående, kräkningar, viktminskning och depression i vissa fall.

Dessa begränsningar belyser behovet av alternativa administrationsvägar som förbättrar läkemedelsleveransen till den drabbade huden samtidigt som systemisk exponering minimeras. Topikal leverans av apremilast representerar en lovande strategi för att uppnå lokal terapeutisk effekt med färre systemiska biverkningar och förbättra patientutfall.

Emellertid begränsar dålig löslighet och begränsad hudpenetration effektiviteten av topikal apremilast, särskilt i psoriatisk hud, som är förtjockad och inflammerad. Därför kan inkorporering i nanoteknologibaserade läkemedelsleveranssystem användas som en strategi för att förbättra dess löslighet och permeabilitet för att förbättra dermal biotillgänglighet och därigenom uppnå lokal antiinflammatorisk effekt.

Flera ex vivo-studier har visat att apremilastbelagda nanopartiklar signifikant ökar hudkvarhållande jämfört med konventionella gelformuleringar, vilket resulterar i förbättrade terapeutiska resultat. Cytotoxicitets- och hudirritationsstudier indikerar vidare att nanoformuleringar är säkra och väl tolererade.