Evaluering af den topikale Apremilast-nanoformulering i behandlingen af lokaliseret plaque-psoriasis

Psoriasis er en kronisk immunmedieret inflammatorisk hudtilstand med en stærk genetisk prædisposition og en autoimmun patogen karakteristik. Den globale prævalens er op til 2%, men dette varierer mellem forskellige geografiske regioner. I Egypten spænder prævalensen af psoriasis mellem 0,19% og 3%.

Personer med psoriasis oplever ofte markant psykisk belastning. Dette omfatter social forlegenhed, reduceret selvværd, angst, depression og en øget tendens til suicidal tankegang og adfærd.

Psoriasis hudlæsioner er normalt symmetriske, skarpt afgrænsede, med røde eller lyserøde hævede plakker og dækket af sølvfarvede skæl. Disse plakker afspejler centrale patologiske processer, herunder inflammation, keratinocyt hyperproliferation og angiogenese.

Celle responser på miljøstimuli og intracellulær signalering i forskellige celletyper – herunder myeloide, lymfoide og andre inflammatoriske celler – medieres af intracellulære "sekundære budbringere", især cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP).

Fosfodiesterase4 (PDE4) er en af de vigtigste cAMP-selektive PDE'er udtrykt i epitelceller. Den er også til stede i flere mesenkymale celletyper, herunder dermale keratinocytter, glatte muskler, vaskulære endothelceller og chondrocytter. Ved at reducere intracellulært cAMP fremmer PDE4 produktionen af proinflammatoriske mediatorer og reducerer produktionen af antiinflammatoriske mediatorer. Omvendt hæmmer PDE4-hæmning den intracellulære koncentration af cAMP og blokerer selektivt proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF-α, IFN-γ og IL-2 produktion fra perifere blodmonocytter og T-celler.

PDE4 har fire undertyper (A, B, C og D). Disse undertyper er kodet på separate gener. Udtrykket af PDE4A-undertypen øges i næsten alle celletyper i huden hos psoriasispatienter. PDE4B er til stede i blodkar og i immunceller, mens PDE4D udtrykkes i fibroblaster og endothelceller.

Behandling af mild til moderat psoriasis begynder normalt med topikale terapier, herunder fugtgivende midler, topikale kortikosteroider, calcipotriol, tjærepræparater og dithranol. Der er kun begrænset evidens til at guide valget af topikale behandlinger, så det kan baseres på patientens og ordinatorens præferencer.

Topikale glukokortikoider er førstevalgsbehandling ved mild til moderat psoriasis og i områder, hvor andre topikale behandlinger kan forårsage irritation, såsom led eller kønsorganer. Kortikosteroider binder til intracellulære kortikosteroidreceptorer og regulerer gentranskriptionen af adskillige gener, især dem, der koder for proinflammatoriske cytokiner. De virker vasokonstriktivt, antiproliferativt, antiinflammatorisk og immunsuppressivt.

Langtidsanvendelse af topikale kortikosteroider kan dog forårsage hudatrofi, striæ, telangiektasier, adrenal suppression og hypopigmentering. Derudover kan pludselig ophør udløse tidlig sygdomsrelaps eller reboundudbrud.

Apremilast klassificeres som en småmolekylær fosfodiesterase4 (PDE4)-hæmmer. Den hæmmer PDE4-isoformer fra alle fire underfamilier (A, B, C, D). Apremilast virker ved at hæmme konverteringen af cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) til AMP. Dette forårsager yderligere en intracellulær akkumulation af cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP), hvilket resulterer i en reduktion i produktionen af inflammatoriske mediatorer såsom CX-CL9, CX-CL10, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-8, IL-12 og IL-23, og derved dæmper den inflammatoriske kaskade.

Dets orale form er FDA-godkendt til plaque psoriasis hos voksne patienter, der er egnede til systemisk terapi eller fototerapi, samt til voksne med moderat til svært aktiv psoriatisk artritis. Det anbefales, at apremilast titreres op til den anbefalede dosis på 30 mg to gange dagligt, som skal indtages oralt fra dag 6.

Resultaterne fra et langvarigt, placebokontrolleret studie (ESTEEM 2) etablerede effektiviteten af oral apremilast hos patienter med plaque psoriasis og er konsistente med dem rapporteret i ESTEEM 1. Det primære slutpunkt i dette studie blev opnået, med en signifikant større andel af patienter behandlet med apremilast, der opnåede et PASI 75 svar i uge 16 sammenlignet med placebo. Gennem forskellige faser af studiet har PASI 75 svar i uge 16 varieret fra 29% til 41%.

Apremilast er lavt opløseligt og lavt permeabelt, hvilket klassificerer lægemidlet som et biopharmaceutical classification system (BCS) klasse 4-molekyle med en dårlig opløselighed på 10-14 µg/mL. Den orale medicinering med apremilast har systemiske bivirkninger såsom diarré, kvalme, opkastning, vægttab og depression i nogle tilfælde.

Disse begrænsninger understreger behovet for alternative administrationsveje, der forbedrer lægemiddelaflevering til den berørte hud samtidig med, at systemisk eksponering minimeres. Topikal aflevering af apremilast repræsenterer en lovende strategi for at opnå lokaliseret terapeutisk effekt med færre systemiske bivirkninger og forbedre patientresultater.

Dårlig opløselighed og begrænset hudpenetration begrænser dog effektiviteten af topikal apremilast, især i psoriatisk hud, som er fortykket og betændt. Derfor kan inkorporering i nanoteknologi-baserede lægemiddelafleveringssystemer anvendes som en strategi for at forbedre dens opløselighed og permeabilitet for at forbedre dermal biodisponibilitet og derved opnå lokal antiinflammatorisk effekt.

Adskillige ex vivo-studier har demonstreret, at apremilast-belastede nanopartikler signifikant øger hudretention sammenlignet med konventionelle gelformuleringer, hvilket resulterer i forbedrede terapeutiske resultater. Cytotoksisitets- og hudirritationsstudier indikerer yderligere, at nanoformuleringer er sikre og veltolererede.