派姆单抗和仑伐替尼治疗高危局部晚期宫颈癌患者

理论基础：同步放化疗（CRT：外照射放疗联合每周顺铂）后接续近距离放疗，一直是局部晚期宫颈癌（LACC）患者的一线标准治疗方案。过去几十年中，放疗技术的重大进步通过EMBRACE研究率先实现。近期，有研究报告了1318例患者在同步放化疗基础上接受基于反应的先进磁共振影像引导腔内±组织间插植近距离放疗（MR-IGABT）的疗效数据。这种剂量提升方案实现了92%的5年局部控制率、87%的盆腔控制率和68%的无病生存率（DFS）。在该队列中，IIIB期患者观察到64%的5年总生存率，淋巴结阳性患者为67%。这些结果不仅证实了MR-IGABT对盆腔控制的有效性，也凸显了需要更有效的全身治疗方案。复发风险最高且3年DFS降低的患者包括：盆腔和腹主动脉旁区域存在多个淋巴结、腺癌/腺鳞癌组织学类型，以及对同步放化疗反应不佳的患者。

考虑到抗血管生成治疗和免疫检查点阻断在宫颈癌中独立发挥作用，联合治疗可能产生协同效应并改善预后。近期，III期随机安慰剂对照试验KEYNOTE A-18研究了同步放化疗联合抗PD-1药物帕博利珠单抗在FIGO 2014分期为IB2-IIB期伴淋巴结阳性或III-IVA期（无论淋巴结状态）的高危局部晚期宫颈癌患者中的应用。中位随访17.9个月后，结果显示2年无进展生存期（PFS）获益为11%（68%对比57%）。在放疗期间及近距离放疗（采用高剂量分割）前后进行免疫治疗，可能通过利用“炎症性”肿瘤微环境和近距离放疗给予的高放疗剂量分割，最大程度地同步“免疫治疗反应”。仑伐替尼将在最后一次同步放化疗和近距离放疗后不早于8周开始使用，以便让同步放化疗的急性副作用有足够时间恢复。

本研究假设，在同步放化疗和帕博利珠单抗单药治疗的基础上，在同步放化疗和近距离放疗后加用仑伐替尼，将改善基于既定风险因素判定为高复发风险的局部晚期宫颈癌患者的预后。

研究目的：本试验的主要目的是评估接受同步放化疗联合帕博利珠单抗，随后接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的高危局部晚期宫颈癌女性患者的24个月无进展生存期（PFS）（由研究者根据RECIST 1.1标准评估）。次要目标包括总生存期（OS）、局部和区域控制；医生报告的不良事件（CTCAE v5.0）和患者报告结局（EORTC QLQ-C30和CX-24）；以及相关的基于组织、血液和影像的转化研究。

干预措施：患者将接受标准同步放化疗（CRT：外照射放疗联合每周顺铂）。筛选前的初始肿瘤影像学检查必须在注册日期前28天内完成。研究中心研究团队必须审查治疗前影像，以确认参与者在诊断时根据RECIST 1.1标准具有可测量病灶。靶区定义和剂量报告遵循ICRU-89，并在方案中详细说明。选择性淋巴结靶区基于风险，遵循EMBRACE-II指南，包括对以下患者进行选择性腹主动脉旁放疗至肾血管交叉水平：≥1个髂总或以上水平的病理阳性淋巴结，或≥3个病理阳性淋巴结。对于危及器官（OAR），肠道的轮廓包括肠袢外层和肠系膜；骨骼的轮廓包括从坐骨结节到计划靶区（PTV）上方25mm的整个骨骼。

必须使用影像引导调强放疗（IG-IMRT），优选旋转调强放疗。每次外照射放疗分割前必须进行3D影像引导（锥形束CT或等效影像引导）。这允许使用较小的PTV外扩边界（从ITV45外扩5mm）。PTV45的剂量应均匀，至少95%的PTV被95%处方等剂量线覆盖，最大剂量低于处方剂量的107%。需要特别注意紧邻高危临床靶区（CTV-T HR）的危及器官（膀胱、直肠、乙状结肠和肠道）的照射。在高危临床靶区周围生成一个10mm外扩边界的辅助轮廓（CTV-T HR +10mm）。该辅助轮廓内的剂量应低于45Gy的103%，以避免在可能也接受相当剂量近距离放疗的危及器官壁上产生热点。淋巴结将通过同步整合推量技术进行加量。淋巴结加量必须使用覆盖率概率剂量计划原则。

虽然可以遵循机构关于淋巴结加量和剂量水平的实践，但本方案建议的淋巴结加量总剂量（外照射放疗+近距离放疗）优选在55-60 Gy EQD2范围内。通过以下分割方案，计划靶区-淋巴结的总剂量可达约60 Gy EQD2：

• 真骨盆内：外照射放疗联合同步整合推量，25次×2.2Gy=55Gy物理剂量。此方案相当于56 Gy EQD2的外照射放疗剂量加上近距离放疗的3-4 Gy EQD2，总剂量约为60 Gy EQD2。
• 真骨盆外：外照射放疗联合同步整合推量，25次×2.3Gy=57.5 Gy物理剂量。此方案相当于约59 Gy EQD2，近距离放疗剂量贡献可忽略不计。

所有患者应根据标准机构方案，在外照射放疗的5周期间接受每周同步顺铂（40 mg/m2）治疗。如果可能，在一周开始时启动外照射放疗和同步化疗可能有益，以避免在第一个周末就损失2天的总治疗时间。

外照射放疗后接续磁共振引导自适应近距离放疗。总治疗时间（从第一次外照射放疗分割到完成最后一次外照射放疗或近距离放疗分割剂量）应<50天。为获得最大消退效果，治疗应始终以4-5周的外照射放疗和同步化疗开始，然后再进行近距离放疗。系统性地使用联合腔内和组织间插植施源器（基于个体化模具、环状、卵圆形施源器）是优选方法，以实现适当的剂量适应，特别是针对晚期宫旁疾病的剂量提升和/或邻近危及器官的剂量减免。首次近距离放疗分割的计划必须基于施源器在位时的磁共振成像。每次近距离放疗施源器置入/植入时，均需根据GEC ESTRO推荐和ICRU-89报告，在专用的3D近距离放疗剂量计划系统中，在T2加权（旁）横断面磁共振序列上勾画肿瘤和危及器官轮廓。软性和硬性剂量计划约束在方案中有详细说明。剂量以总外照射放疗和近距离放疗剂量表示（均转换为EQD2）。硬性约束应在至少90-95%的患者中实现（每个参数），而软性约束应在至少70-80%的患者中实现（每个参数）。不同剂量体积直方图参数之间的优先级和平衡基于治疗优先级（肿瘤控制机会与并发症风险）以及特定终点剂量效应证据的级别。剂量记录和报告遵循ICRU-89报告的建议。

标准同步放化疗将与以下研究药物联合使用：

帕博利珠单抗：每3周静脉输注帕博利珠单抗（200 mg）共5次，首次给药在同步放化疗开始时，随后在第16周至第102周每6周给予400 mg静脉输注帕博利珠单抗，最多15个周期。如果第一年（第54周）后无疾病证据，可暂停帕博利珠单抗。仑伐替尼：仑伐替尼联合治疗将在同步放化疗恢复后开始，与每6周一次的帕博利珠单抗周期同步，例如在近距离放疗后约8-9周（第16周），每日口服20 mg，持续至第48周。将为患者提供仑伐替尼给药记录卡，用于治疗期间填写。所有患者将被要求每日在服用仑伐替尼时填写记录卡。记录卡将包括以下信息：给药日期、剂量、给药时间、漏服情况及原因。患者将被要求在后续访视时携带记录卡及已使用的药品包装，用于评估依从性。

每次帕博利珠单抗给药前将通过血液检查评估血液学参数和器官功能，每隔一次给药前进行尿液分析。

肿瘤影像学检查优选计算机断层扫描，以便进行统一的疗效评估。对于腹部和盆腔，当碘对比剂CT禁忌或当地实践要求时，也可使用对比增强磁共振成像。磁共振成像是需要时原发肿瘤成像的首选方式。筛选前的初始肿瘤影像学检查必须在注册日期前28天内完成。研究中心研究团队必须审查治疗前影像，以确认参与者在诊断时根据RECIST 1.1标准具有可测量病灶。作为常规临床管理一部分进行的肿瘤影像学检查，如果具有诊断质量且在注册日期前28天内完成，可作为筛选肿瘤影像学检查使用。随访肿瘤影像学检查应按照标准临床实践进行。磁共振成像在第3个月和第12个月进行（标准治疗），胸部/腹部CT在第12、24和36个月进行。根据临床指征，可在第6个月重复磁共振成像（标准治疗）。

伦理考量：与临床试验相关的伦理考量，包括试验预期对受试者个体或受试者所代表患者群体的获益，以及帕博利珠单抗和仑伐替尼带来的负担和风险的性质与程度。帕博利珠单抗和仑伐替尼是已在其他癌症（如子宫内膜癌）中证明有效的抗癌药物，无论是单药还是联合治疗。帕博利珠单抗联合化疗对晚期或转移性宫颈癌也疗效良好，并已被证明在局部晚期宫颈癌的同步放化疗期间和之后有益。本研究假设，在同步放化疗和帕博利珠单抗单药治疗的基础上，在同步放化疗和近距离放疗后加用仑伐替尼，将改善基于既定风险因素判定为高复发风险的局部晚期宫颈癌患者的预后。

帕博利珠单抗和仑伐替尼可能引起副作用（方案中有详细说明）。患者可能经历有时可能严重或危及生命的副作用，和/或可能在停止帕博利珠单抗后出现的副作用。副作用可能同时发生在多个组织和器官。帕博利珠单抗常见的副作用（可能影响每100名接受帕博利珠单抗治疗者中的10-20人以上）包括：皮肤瘙痒；稀便或水样便、腹泻、咳嗽。仑伐替尼常见的副作用（可能影响每10人中的1人以上）包括：高血压；出血；膀胱刺激或不适；体重减轻；腹泻。

除了研究药物的副作用外，参与研究将花费患者额外时间，需要更多且可能更长的住院时间，并因研究中额外的测量带来一些不适。