Pembrolitsumabi ja lenvatiini potilailla, joilla on korkean riskin paikallisesti edistynyt kohdunkaulan syöpä

Perustelu: Kemoradioterapia (CRT: yhdistetty ulkoinen sädehoito viikoittaisen sisplatiinin kanssa) ja sen jälkeinen brakyterapia on edelleen paikallisesti edenneen kohdunkaulan syövän (LACC) potilaiden ensilinjan standardihoito. Viime vuosikymmeninä suuria parannuksia sädehoidossa on edistetty EMBRACE-tutkimusten kautta. Viimeisimpänä on raportoitu 1318 potilaan tuloksista, jotka saivat vastemuotoista edistynyttä MRI-kuvannukseen perustuvaa ontelollista +/- interstisiaalista brakyterapiaa (MR-IGABT) kemoradioterapian lisäksi. Tämä annoksen tehostunut lähestymistapa johti 5 vuoden paikallishallintaan 92 %:lla, lantion alueen hallintaan 87 %:lla ja sairaudettomaan eloonjäämiseen (DFS) 68 %:lla. Tässä kohortissa havaittiin 5 vuoden kokonaiseloonjäämä (OS) 64 % vaiheen IIIB potilailla ja 67 % solmupositiivisilla potilailla. Nämä tulokset vahvistavat olennaisesti sekä MR-IGABT:n tehokkuuden lantion alueen hallinnassa että tarpeen tehokkaammille systemaattisille hoitomenetelmille. Potilaat, joilla on suurin riski uusiutumiin ja alentuneeseen 3 vuoden DFS:ään, sisältävät potilaita, joilla on useita solmuja lantion ja para-aorttisella alueella tai adenokarsinooma/adenoskvamoidinen karsinooma histologisena tyyppinä, sekä niitä, joilla on heikko vaste CRT:hen.

Ottaen huomioon, että sekä antiangiogeneesi että immuunipisteen esto toimivat itsenäisesti kohdunkaulan syövässä, yhdistelmälähestymistapa voi liittyä synergiaan ja parantuneisiin tuloksiin. Äskettäin vaiheen III satunnaistettu lumekontrolloitu KEYNOTE A-18 -tutkimus tutki CRT:n ja anti-PD-1 Pembrolizumabin yhdistelmää korkean riskin paikallisesti edenneen kohdunkaulan syövän potilailla, jotka määriteltiin FIGO 2014 vaiheessa IB2-IIB solmupositiivisella taudilla tai vaiheessa III-IVA solmutilasta riippumatta. Mediaaniseuranta-ajalla 17,9 kuukautta havaittiin 11 %:n etu 2 vuoden etenemisvapaassa eloonjäämisessä (PFS) (68 % vs 57 %). Immunoterapian ajoittaminen sädehoidon aikana ja lähellä brakyterapiaa (jossa käytetään korkeaa annosta per fraktio) voi mahdollistaa "immunoterapiavasteen" maksimaalisen synkronoinnin hyödyntämällä "tulehtunutta" kasvainmikroympäristöä ja brakyterapian antamaa korkeaa sädehoitoannosfraktiota. Lenvatinibia aloitetaan aikaisintaan 8 viikkoa viimeisen CRT:n ja brakyterapian jälkeen, jotta CRT:n akuutit sivuvaikutukset ehtivät parantua riittävästi.

Tutkimus olettaa, että samanaikaisen ja Pembrolizumab-monoterapian lisäksi Lenvatinibin lisääminen CRT:n ja brakyterapian jälkeen johtaa parantuneisiin tuloksiin tässä korkean riskin paikallisesti edenneen kohdunkaulan syövän potilasväestössä.

Tavoite: Tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida 24 kuukauden etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS) (tutkijan arvioimana RECIST 1.1:n mukaan) korkean riskin paikallisesti edenneen kohdunkaulan syövästä kärsivillä naisilla, joita hoidetaan kemoradioterapialla ja Pembrolizumabilla, jonka jälkeen Pembrolizumabilla ja Lenvatinibilla. Toissijaiset tavoitteet sisältävät kokonaiseloonjäämän (OS), paikallisen ja alueellisen hallinnan; lääkärin raportoimat myrkyllisyydet (CTCAE v5.0) ja potilaan raportoimat tulokset (EORTC QLQ-C30 ja CX-24); sekä liittyvän kudos-, veri- ja kuvantamislähtöisen translatiivisen tutkimuksen.

Interventiot: Potilaat saavat standardin kemoradioterapian (CRT: yhdistetty ulkoinen sädehoito viikoittaisen sisplatiinin kanssa). Alkukasvainkuvantaminen esiseulonnassa on suoritettava 28 päivän kuluessa rekisteröintipäivästä. Tutkimuspaikan tiimin on tarkistettava ennen hoitoa otetut kuvat varmistaakseen, että osallistujalla on mitattava sairaus diagnoosissa RECIST 1.1:n mukaisesti. Kohdemäärittely ja annosraportointi noudattavat ICRU-89:ää ja on kuvattu yksityiskohtaisesti protokollassa. Valinnaisen solmukohdetilavuus perustuu riskiin ja noudattaa EMBRACE-II:ta, joka sisältää valinnaisen para-aorttisen sädehoidon munuaissuonten risteyskohdalle saakka potilailla, joilla on: ≥ 1 patologinen solmu yhteisessä iiliakalisessa tai ylempänä TAI ≥ 3 patologista solmua. Riskiorganeista (OAR) suoliston osalta ulommat lenkit rajataan mukaan lukien mesenterium, ja luiden osalta koko luu iskiastuberosta 25 mm PTV:n yläpuolelle saakka rajataan.

Kuvantamiseen perustuvan intensiteettimoduloidun sädehoidon (IG-IMRT) käyttö, mieluiten pyörivällä IMRT:llä, on pakollista. 3D-kuvantamisen (Cone Beam CT (CBCT) tai vastaava kuvantamiseen perustuva ohjaus) käyttö ennen jokaista EBRT-fraktiota on pakollista. Tämä mahdollistaa pienempien PTV-marginaalien käytön (5 mm ITV45:stä). Annos PTV45:lle tulisi olla homogeeninen, vähintään 95 % PTV:stä peittyy 95 % määrätyllä isodosilla, ja annosmaksimi alle 107 % määrätystä annoksesta. Erityistä huomiota tarvitaan OAR-säteilytykseen lähellä CTV-T HR:ää (rakko, peräsuoli, sigmoid ja suoli). Apurajaus 10 mm marginaalilla luodaan CTV-T HR:n ympärille (CTV-T HR +10mm). Annos tämän apurajauksen sisällä tulisi olla alle 103 % 45Gy:stä välttääkseen kuumia pisteitä OAR-seinissä, jotka todennäköisesti saavat myös huomattavan BT-annoksen. Imusolmuja tehostetaan samanaikaisella integroidulla tehostuksella (SIB). Peittotodennäköisyys (CoP) annossuunnitteluperiaatteiden käyttö imusolmujen tehostuksessa on pakollista.

Vaikka institutionaalista käytäntöä solmujen tehostukselle ja annostasoille voidaan seurata, tämän protokollan suositus solmujen tehostukselle on, että kokonais EBRT + BT annos olisi mieluiten alueella 55-60 Gy EQD2. Kokonaisannos PTV-Ns:lle noin 60 Gy EQD2 voidaan saavuttaa seuraavilla fraktiointiaikatauluilla:

• Oikean lantion sisällä: EBRT SIB:llä 25x2.2Gy = 55Gy fyysinen annos. Tämä aikataulu vastaa 56 Gy EQD2 EBRT:ta + 3-4 Gy EQD2 BT:sta, mikä johtaa kokonaisannokseen ~60 Gy EQD2.
• Oikean lantion ulkopuolella: EBRT SIB:llä 25x2.3Gy = 57.5 Gy fyysinen annos. Tämä aikataulu vastaa ~59 Gy EQD2:ta ja BT-annoksen osuus on merkityksetön.

Kaikkien potilaiden tulisi saada samanaikainen viikoittainen sisplatiini (40 mg/m2) 5 viikon EBRT:n aikana, perustuen standardiin institutionaaliseen protokollaan. Mahdollisuuksien mukaan voi olla edullista aloittaa EBRT ja samanaikainen kemoterapia viikon alussa välttääkseen 2 päivän menetyksen kokonaishoitoajassa (OTT) jo ensimmäisen viikonlopun aikana.

EBRT:n jälkeen seuraa MRI-ohjattu adaptiivinen brakyterapia (IGABT). Kokonaishoitoaika (OTT), joka määritellään ensimmäisestä ulkoisesta sädefraktiosta viimeiseen ulkoiseen säde- tai brakyterapiafraktioannokseen, tulisi olla < 50 päivää. Saavuttaakseen maksimaalisen regresson hoito tulisi aina aloittaa EBRT:lla ja samanaikaisella kemoterapialla 4-5 viikkoa ennen kuin BT:ta käytetään viikkoina. Systemaattinen yhdistettyjen ontelollisten ja interstisiaalisten sovittimien käyttö (perustuen yksilölliseen muottiin, rengas, ovoidit) on suositeltu lähestymistapa asianmukaiseen annossopeutumiseen, joka on annoksen tehostaminen erityisesti edenneeseen parametriaalitaudin osalta ja/tai annoksen säästäminen viereisissä riskiorganeissa. Ensimmäinen BT-fraktio on suunniteltava MRI:n perusteella sovittimella paikallaan. Rajaus sekä kasvaimelle että OAR:ille suoritetaan jokaiselle BT-sovittimen asennukselle/implantille rajauksella T2-painotetuilla (para)-transversaalisilla MRI-sekvensseillä dedikoidussa 3D-brakyterapia-annossuunnittelujärjestelmässä GEC ESTRO:n suositusten ja ICRU-89-raportin mukaisesti. Pehmeät ja kovat annossuunnittelurajoitukset on kuvattu yksityiskohtaisesti protokollassa. Annokset ilmaistaan kokonais EBRT- ja BT-annoksina (kukin muunnettuna EQD2:ksi). Kovat rajoitukset tulisi saavuttaa vähintään 90-95 % potilaista (per parametri), kun taas pehmeät rajoitukset tulisi saavuttaa vähintään 70-80 % potilaista (per parametri). Eri DVH-parametrien väliset prioriteetit ja tasapaino perustuvat terapeuttisiin prioriteetteihin (kasvainhallinnan mahdollisuus vs. sairastuvuusriski) sekä annosvaikutuksen todistusvoiman tasoon tietylle lopputulokselle. Annoksen tallennus ja raportointi noudattavat ICRU-89-raportin suosituksia.

Standardin CRT yhdistetään seuraaviin tutkimuslääkkeisiin:

Pembrolizumab: 5 Pembrolizumabin (200 mg) laskimonsisäistä annosta 3 viikon välein, ensimmäinen annos kemoradioterapian alussa, jonka jälkeen seuraavat 400 mg IV Pembrolizumab-annokset 6 viikon välein, alkaen viikosta 16 viikkoon 102 saakka, enintään 15 sykliä. Pembrolizumabia voidaan keskeyttää 1. vuoden jälkeen (viikko 54), jos sairautta ei ole todistettavasti. Lenvatinib: yhdistelmä Lenvatinibin kanssa alkaa CRT:n toipumisen jälkeen, yhdessä Pembrolizumabin 6 viikon syklien kanssa, esim. noin 8-9 viikkoa brakyterapian jälkeen (viikko 16), annoksena 20 mg päivittäin suun kautta, ja jatkuu viikkoon 48 saakka. Potilaille annetaan Lenvatinibin annostelukortti täytettäväksi hoitojakson aikana. Kaikkia potilaita pyydetään täyttämään annostelukortti kerran päivässä Lenvatinibin annostelun yhteydessä. Se sisältää seuraavat tiedot: annostelupäivä, annos, annosteluaika, annostelun ohitus ja ohituksen syy. Heitä pyydetään tuomaan annostelukortti, yhdessä käytettyjen lääkepakkauksiensa kanssa, seuraavalla käynnillään, ja sitä käytetään noudattamisen arviointiin.

Hematologiset parametrit ja elintoiminto tarkistetaan verikokeilla ennen jokaista Pembrolizumabin annostelua ja virtsananalyysi joka toisen annostelun yhteydessä.

Kasvainkuvantamista suositellaan hankittavan tietokonetomografialla (CT) yhtenäisen vastearvioinnin vuoksi. Vatsan ja lantion osalta kontrastia vahvistettua magneettikuvantamista (MRI) voidaan myös käyttää, kun CT jodatulla kontrastilla on vasta-aiheista, tai kun paikallinen käytäntö sitä edellyttää. MRI on ensisijainen menetelmä primaarikasvaimen kuvantamiseen tarvittaessa. Alkukasvainkuvantaminen esiseulonnassa (MRI ja CT) on suoritettava 28 päivän kuluessa rekisteröintipäivästä. Tutkimuspaikan tiimin on tarkistettava ennen hoitoa otetut kuvat varmistaakseen, että osallistujalla on mitattava sairaus diagnoosissa RECIST 1.1:n mukaisesti. Rutinikliinisen hoidon osana suoritettu kasvainkuvantaminen on hyväksyttävää käytettäväksi seulontakasvainkuvantamisena, jos ne ovat diagnoosilaatuisia ja suoritettu 28 päivän kuluessa rekisteröintipäivästä. Seurantakasvainkuvantaminen suoritetaan standardin kliinisen käytännön mukaisesti. MRI suoritetaan 3 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla (SOC), CT rintakehä/vatsa suoritetaan 12, 24 ja 36 kuukauden kohdalla. Kliinisten indikaatioiden perusteella MRI voidaan toistaa 6 kuukauden kohdalla (SOC).

Eettiset näkökohdat: Kliiniseen tutkimukseen liittyvät eettiset näkökohdat, mukaan lukien odotettu hyöty yksittäiselle koehenkilölle tai tutkimuskohderyhmälle, sekä Pembrolizumabin ja Lenvatinibin aiheuttaman taakan ja riskien luonne ja laajuus. Pembrolizumab ja Lenvatinib ovat syöpälääkkeitä, joiden on todistettu olevan tehokkaita muihin syöpiin, sekä yksin että yhdistelmänä, kuten kohdunsyöpään. Pembrolizumab toimii myös hyvin yhdessä kemoterapian kanssa edenneessä tai etäpesäkkeisessä kohdunkaulan syövässä, ja sen on osoitettu olevan hyödyllistä paikallisesti edenneen kohdunkaulan syövän kemoradioterapian aikana ja jälkeen. Tutkimus olettaa, että samanaikaisen ja Pembrolizumab-monoterapian lisäksi Lenvatinibin lisääminen CRT:n ja brakyterapian jälkeen johtaa parantuneisiin tuloksiin tässä paikallisesti edenneen kohdunkaulan syövän potilasväestössä, joiden katsotaan olevan korkean uusiutumisriskin alaisia vakiintuneiden riskitekijöiden perusteella.

Pembrolizumab ja Lenvatinib voivat aiheuttaa sivuvaikutuksia (yksityiskohtaisesti protokollassa). Potilaat voivat kokea sivuvaikutuksia, jotka voivat joskus olla vakavia tai hengenvaarallisia, ja/tai sivuvaikutuksia, jotka voivat ilmetä Pembrolizumabin lopettamisen jälkeen. Sivuvaikutukset voivat ilmetä useissa kudoksissa ja elimissä samanaikaisesti. Seuraavat Pembrolizumabin sivuvaikutukset ovat yleisiä (voivat vaikuttaa enemmän kuin 10-20 ihmiseen 100 Pembrolizumabia saavasta ihmisestä): kutinaa iho; löysät tai vetiset ulosteet, ripuli, yskä. Seuraavat Lenvatinibin sivuvaikutukset ovat yleisiä (voivat vaikuttaa enemmän kuin 1:een 10 ihmisestä): korkea verenpaine; verenvuoto; rakkokärsimys tai epämukavuus (kystiitti); painonlasku; ripuli.

Tutkimuslääkkeiden sivuvaikutusten lisäksi osallistuminen tutkimukseen maksaa potilaille ylimääräistä aikaa, vaatii enemmän ja mahdollisesti pidempiä sairaalassaoloaikoja, ja aiheuttaa jonkin verran epämukavuutta tutkimukseen kuuluvista lisämittauksista.