Pembrolizumab og Lenvatinib hos pasienter med høgrisk lokalavansert livmorhalskreft

Rasjonale Kjemostrålebehandling (CRT: kombinert ekstern stråleterapi med ukentlig cisplatin) etterfulgt av brakyterapi har forblitt standard første linje-behandling for pasienter med lokalt avansert livmorhalskreft (LACC).
I løpet av de siste tiårene har store forbedringer i stråleterapi blitt banebrytende gjennom EMBRACE-studiene.
Nylig har resultatdata fra 1318 pasienter som gjennomgikk respons-adaptert avansert MR-bildestyrt intracavitær +/- interstitiell brakyterapi (MR-IGABT) i tillegg til CRT blitt rapportert.
Denne doseeskalerte tilnærmingen resulterte i 5-års lokal kontroll på 92 %, bekkenkontroll på 87 % og sykdomsfri overlevelse (DFS) på 68 %.
I denne kohorten ble det observert en 5-års total overlevelse (OS) på 64 % for stadium IIIB og 67 % for lymfeknute-positive pasienter.
Disse resultatene bekrefter i hovedsak både effektiviteten av MR-IGABT for bekkenkontroll, men også behovet for mer effektive systemiske behandlingstilnærminger.
Pasienter med størst risiko for tilbakefall og redusert 3-års DFS inkluderer pasienter med tilstedeværelse av flere lymfeknuter i bekken- og paraaortisk region eller adenokarsinom/adenosquamøst karsinom histologisk type, og de med dårlig respons på CRT.

Med tanke på at både anti-angiogenese og immun-sjekkpunktblokkering fungerer uavhengig i livmorhalskreft, kan en kombinasjonstilnærming være assosiert med synergi og forbedrede resultater.
Nylig undersøkte den fase III randomiserte placebo-kontrollerte KEYNOTE A-18-studien kombinasjonen av CRT med anti-PD-1 Pembrolizumab hos pasienter med høyrisiko lokalt avansert livmorhalskreft definert som FIGO 2014 stadium IB2-IIB med lymfeknutepositiv sykdom eller stadium III-IVA uavhengig av lymfeknutestatus.
Med en median oppfølgingstid på 17,9 måneder ble det demonstrert en 11 % fordel i progresjonsfri overlevelse (PFS) ved 2 år (68 % mot 57 %).
Timing av immunterapi under stråleterapi og nær brakyterapi (der høy dose per fraksjon benyttes) kan tillate maksimal synkronisering av "immunterapirespons" ved å dra nytte av det "betente" tumormikromiljøet og en høy stråleterapidosefraksjon som administreres ved bruk av brakyterapi.
Lenvatinib vil startes ikke tidligere enn 8 uker etter siste CRT og brakyterapi, for å tillate tilstrekkelig heling av akutte bivirkninger fra CRT.

Studien antar at i tillegg til samtidig og Pembrolizumab monoterapi, vil tillegg av Lenvatinib administrert etter CRT og brakyterapi føre til forbedrede resultater i denne høyrisikopopulasjonen av pasienter med lokalt avansert livmorhalskreft.

Mål Hovedmålet med studien er å evaluere progresjonsfri overlevelse (PFS) ved 24 måneder (vurdert av forsker etter RECIST 1.1) hos kvinner med høyrisiko lokalt avansert livmorhalskreft behandlet med kjemostråleterapi og Pembrolizumab etterfulgt av Pembrolizumab og Lenvatinib.
Sekundære mål inkluderer total overlevelse (OS), lokal og regional kontroll; legerapportert toksisitet (CTCAE v5.0) og pasientrapporterte resultater (EORTC QLQ-C30 og CX-24); og assosiert vevs-, blod- og bildebasert translasjonsforskning.

Intervensjoner Pasienter vil gjennomgå standard kjemostrålebehandling (CRT: kombinert ekstern stråleterapi med ukentlig cisplatin).
Initiell tumoravbildning ved forhåndsscreening må ha blitt utført innen 28 dager før registreringsdatoen.
Studielaget på stedet må gjennomgå forbehandlingsbilder for å bekrefte at deltakeren har målbart sykdom per RECIST 1.1 ved diagnosen.
Måldefinisjon og doserapportering følger ICRU-89 og er detaljert i protokollen.
Det elektive lymfeknutemålvolumet er risikobasert og følger EMBRACE-II, som inkluderer elektiv paraaortisk stråleterapi opp til kryssingen av nyreårene hos pasienter med: ≥ 1 patologisk lymfeknute ved common iliac eller høyere ELLER ≥ 3 patologiske lymfeknuter.
Når det gjelder risikoorganer (OAR) for tarm, kontureres de ytre løkkene inkludert mesenteriet, og for ben kontureres hele benet fra ischial tuberosity til 25 mm over PTV.

Bruk av bildeguidet intensitetsmodulert stråleterapi (IG-IMRT) helst med rotasjons-IMRT er obligatorisk.
3D-bildeveiledning (Cone Beam CT (CBCT) eller tilsvarende bildeveiledning) før hver EBRT-fraksjon er obligatorisk.
Dette muliggjør bruk av reduserte PTV-marginer (5 mm fra ITV45).
Dosen til PTV45 bør være homogen, med minst 95 % av PTV dekket av 95 % foreskrivningsisodosen, og maksimal dose mindre enn 107 % av den foreskrevne dosen.
Spesiell oppmerksomhet er nødvendig for OAR-bestråling i nærheten av CTV-T HR (blære, endetarm, sigmoid og tarm).
En hjelpekontur med en margin på 10 mm genereres rundt CTV-T HR (CTV-T HR +10mm).
Dosen innenfor denne hjelpekonturen bør være mindre enn 103 % av 45Gy for å unngå hotspots i OAR-vegger som sannsynligvis også vil motta betydelig BT-dose.
Lymfeknuter vil boostes med samtidig integrert boost (SIB)-teknikk.
Bruk av dekningssannsynlighet (CoP) doseplanleggingsprinsipper for lymfeknuteboosting er obligatorisk.

Selv om institusjonell praksis for lymfeknuteboosting og dosenivåer kan følges, er anbefalingen gitt i denne protokollen for lymfeknuteboosten at total EBRT + BT-dose helst bør være i området 55-60 Gy EQD2. Total dose til PTV-Ns på omtrent 60 Gy EQD2 kan oppnås med følgende fraksjoneringsskjemaer:

• Innenfor ekte bekken: EBRT med SIB 25x2.2Gy=55Gy fysisk dose.
  Dette skjemaet tilsvarer 56 Gy EQD2 EBRT + 3-4 Gy EQD2 fra BT som resulterer i en total dose på ~60 Gy EQD2.
• Utenfor ekte bekken: EBRT med SIB 25x2.3Gy=57.5 Gy fysisk dose.
  Dette skjemaet tilsvarer ~59 Gy EQD2 og BT-dosebidraget er neglisjerbart.

Alle pasienter bør motta samtidig ukentlig cisplatin (40 mg/m2) i løpet av de 5 ukene med EBRT, basert på standard institusjonell protokoll.
Hvis mulig, kan det være fordelaktig å starte EBRT og samtidig kjemoterapi i begynnelsen av en uke for å unngå tap av 2 dager i total behandlingstid (OTT) allerede i løpet av den første helgen.

EBRT etterfølges av MR-bildestyrt adaptiv brakyterapi (IGABT).
Den totale behandlingstiden (OTT), definert fra den første eksterne strålefraksjonen til den siste eksterne stråle- eller brakyterapifraksjonsdosen leveres, bør være < 50 dager.
For å oppnå maksimal regresjon bør behandlingen alltid startes med EBRT og samtidig kjemoterapi i 4-5 uker før BT anvendes i uker.
Systematisk bruk av kombinert intracavitære og interstitielle applikatorer (basert på individuell form, ring, ovoider) er en foretrukket tilnærming for passende doseadaptasjon som er doseeskalering spesielt for avansert parametrisk sykdom og/eller dosesparing i tilstøtende risikoorganer.
Den første BT-fraksjonen må planlegges basert på MR med applikator in situ.
Konturering for både tumor og OAR utføres for hver innsetting/implantasjon av BT-applikatorer ved konturering på T2-vektede (para)-transversale MR-sekvenser i et dedikert 3D brakyterapi doseplanleggingssystem i henhold til GEC ESTRO-anbefalingene og ICRU-89-rapporten.
Myke og harde doseplanleggingsbegrensninger er detaljert i protokollen.
Doser uttrykkes som total EBRT og BT-dose (hver konvertert til EQD2).
Hardbegrensninger bør oppnås i minst 90-95 % av pasienter (per parameter), mens myke begrensninger bør oppnås i minst 70-80 % av pasienter (per parameter).
Prioriteter og balanse mellom forskjellige DVH-parametere er basert på terapeutiske prioriteringer (sjanse for tumorkontroll versus risiko for morbiditet) samt bevisnivå for doseeffekt for et gitt endepunkt.
Doseregistrering og rapportering følger anbefalingene i ICRU-89-rapporten.

Standard CRT vil kombineres med følgende studiemedikamenter:

Pembrolizumab: 5 intravenøse administrasjoner av Pembrolizumab (200 mg) hver 3. uke med første administrasjon ved start av kjemostråleterapi, etterfulgt av påfølgende doser på 400 mg IV Pembrolizumab med 6 ukers intervaller, start uke 16 opp til uke 102 med maksimalt 15 sykluser.
Pembrolizumab kan utsettes etter 1. år (uke 54) ved fravær av sykdomstegn.
Lenvatinib: kombinasjonen med Lenvatinib vil starte etter bedring fra CRT, sammen med de 6 ukentlige syklusene av Pembrolizumab, f.eks. rundt 8-9 uker etter brakyterapi (uke 16), med en dose på 20 mg daglig peroralt og vil fortsette opp til uke 48.
Pasienter vil bli utstyrt med en doseringskort for Lenvatinib å fylle ut i løpet av behandlingsperioden.
Alle pasienter vil bli bedt om å fylle ut doseringskortet en gang daglig ved administrering av Lenvatinib.
Det vil inkludere følgende informasjon: doseringsdato, dose, doseringstid, dosering gått glipp av og årsak til glippet dosering.
De vil bli bedt om å ta med doseringskortet, sammen med deres brukte medisinpakninger, under deres påfølgende besøk og vil bli brukt til å vurdere overholdelse.

Hematologiske parametere og organfunksjon vil kontrolleres gjennom blodprøver før hver administrasjon av Pembrolizumab og urinanalyse før annenhver administrasjon.

Tumoravbildning foretrekkes å bli innhentet ved datortomografi (CT) for ensartet responsvurdering.
For abdomen og bekken kan kontrastforsterket magnetresonans (MR) også brukes når CT med jodholdig kontrast er kontraindisert, eller når lokal praksis krever det.
MR er den foretrukne modaliteten for avbildning av primærtumor når indikert.
Initiell tumoravbildning ved forhåndsscreening (MR og CT) må ha blitt utført innen 28 dager før registreringsdatoen.
Studielaget på stedet må gjennomgå forbehandlingsbilder for å bekrefte at deltakeren har målbart sykdom per RECIST 1.1 ved diagnosen.
Tumoravbildning utført som del av rutinemessig klinisk behandling er akseptabelt for bruk som screening tumoravbildning hvis de er av diagnostisk kvalitet og utført innen 28 dager før registreringsdatoen.
Oppfølgende tumoravbildning bør utføres i henhold til standard klinisk praksis.
MR utføres ved 3 måneder og ved 12 måneder (SOC), CT thorax/abdomen utføres ved 12, 24 og 36 måneder.
Basert på kliniske indikasjoner kan MR gjentas ved 6 måneder (SOC).

Etiske vurderinger Etiske vurderinger knyttet til den kliniske studien inkludert den forventede fordelen for den enkelte forsøksperson eller gruppen av pasienter representert av forsøkspersonene, samt arten og omfanget av byrde og risikoer. Pembrolizumab og Lenvatinib er kreftmedisiner som har vist seg effektive mot andre kreftformer, både alene og i kombinasjon, som for livmorhalskreft.
Pembrolizumab fungerer også godt i kombinasjon med kjemoterapi for avansert eller metastatisk livmorhalskreft og har vist seg gunstig under og etter kjemostrålebehandling for lokalt avansert livmorhalskreft.
Studien antar at i tillegg til samtidig og Pembrolizumab monoterapi, vil tillegg av Lenvatinib administrert etter CRT og brakyterapi føre til forbedrede resultater i denne populasjonen av pasienter med lokalt avansert livmorhalskreft som anses å være i høy risiko for tilbakefall basert på etablerte risikofaktorer.

Pembrolizumab og Lenvatinib kan forårsake bivirkninger (detaljert i protokollen).
Pasienter kan oppleve bivirkninger som noen ganger kan være alvorlige eller livstruende, og/eller bivirkninger som kan oppstå etter at du slutter med Pembrolizumab.
Bivirkningene kan oppstå i flere vev og organer samtidig.
Følgende bivirkninger av Pembrolizumab er vanlige (kan påvirke mer enn 10-20 personer av 100 personer som mottar Pembrolizumab): Kløende hud; løse eller vannige avføringer, diaré, hoste.
Følgende bivirkninger med Lenvatinib er vanlige (kan påvirke mer enn 1 av 10 personer): høyt blodtrykk; blødning; blæreirritasjon eller ubehag (cystitt); vekttap; diaré.

Bortsett fra bivirkninger av studiemedikamentene, vil deltakelse i studien koste pasienter ekstra tid, kreve flere og potensielt lengre opphold på sykehuset, og innebære noe ubehag fra de ekstra målingene som er en del av studien.