Pembrolizumab i lenwatynib u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy o wysokim ryzyku

Uzasadnienie Chemioradioterapia (CRT: połączenie zewnętrznej radioterapii wiązką zewnętrzną z cotygodniowym cisplatyną) z następczą brachyterapią pozostaje standardowym leczeniem pierwszego rzutu u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy (LACC). W ciągu ostatnich dziesięcioleci główne postępy w radioterapii zostały zapoczątkowane przez badania EMBRACE. Najnowsze dane dotyczące wyników leczenia 1318 pacjentek poddanych adaptowanej do odpowiedzi zaawansowanej brachyterapii dojamowej +/- śródmiąższowej z obrazowaniem rezonansem magnetycznym (MR-IGABT) stosowanej dodatkowo po CRT zostały opublikowane. To podejście z eskalacją dawki zaowocowało 5-letnim miejscowym wyleczeniem u 92%, kontrolą miedniczną u 87% i przeżyciem wolnym od choroby (DFS) u 68%. W tej kohorcie zaobserwowano 5-letnie przeżycie całkowite (OS) na poziomie 64% dla stadium IIIB i 67% dla pacjentek z dodatnimi węzłami chłonnymi. Te wyniki zasadniczo potwierdzają zarówno skuteczność MR-IGABT w kontroli miednicznej, jak i potrzebę opracowania bardziej skutecznych podejść do terapii systemowej. Pacjentki najbardziej narażone na nawrót i obniżone 3-letnie DFS obejmują pacjentki z obecnością wielu węzłów chłonnych w obszarze miednicy i paraaortalnym lub z histologicznym typem gruczolakoraka/gruczolakopłaskonabłonkowego oraz te ze słabą odpowiedzią na CRT.

Biorąc pod uwagę, że zarówno terapia antyangiogenna, jak i blokada punktów kontrolnych układu odpornościowego działają niezależnie w raku szyjki macicy, podejście skojarzone może wiązać się z synergią i lepszymi wynikami. Niedawno, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy III KEYNOTE A-18 badało połączenie CRT z anty-PD-1 Pembrolizumabem u pacjentek z wysokim ryzykiem miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy, zdefiniowanego jako FIGO 2014 stadium IB2-IIB z chorobą węzłową lub stadium III-IVA niezależnie od statusu węzłowego. Przy medianie obserwacji 17,9 miesięcy wykazano 11% korzyść w przeżyciu wolnym od progresji (PFS) po 2 latach (68% vs 57%). Zastosowanie immunoterapii w trakcie radioterapii i blisko brachyterapii (gdzie stosuje się wysoką dawkę na frakcję) może pozwolić na maksymalną synchronizację "odpowiedzi immunoterapii" poprzez wykorzystanie "zapalnego" mikrośrodowiska guza oraz wysokiej frakcji dawki radioterapii podawanej za pomocą brachyterapii. Lenvatinib będzie rozpoczynany nie wcześniej niż 8 tygodni po zakończeniu CRT i brachyterapii, aby umożliwić wystarczające wyleczenie ostrych skutków ubocznych CRT.

Badanie zakłada, że ponad terapię jednoczasową i monoterapię Pembrolizumabem, dodanie Lenvatinibu podawanego po CRT i brachyterapii doprowadzi do poprawy wyników w tej wysokiego ryzyka populacji pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy.

Cel Głównym celem badania jest ocena przeżycia wolnego od progresji (PFS) po 24 miesiącach (według oceny badacza RECIST 1.1) u kobiet z wysokim ryzykiem miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy leczonych chemioradioterapią i Pembrolizumabem, a następnie Pembrolizumabem i Lenvatinibem. Cele drugorzędowe obejmują przeżycie całkowite (OS), kontrolę miejscową i regionalną; toksyczność zgłaszaną przez lekarza (CTCAE v5.0) i wyniki zgłaszane przez pacjentki (EORTC QLQ-C30 i CX-24); oraz związane z tym badania translacyjne oparte na tkankach, krwi i obrazowaniu.

Interwencje Pacjentki będą poddawane standardowej chemioradioterapii (CRT: połączenie zewnętrznej radioterapii wiązką zewnętrzną z cotygodniowym cisplatyną). Wstępne obrazowanie guza przy pre-screeningu musiało zostać wykonane w ciągu 28 dni przed datą rejestracji. Zespół badawczy w ośrodku musi przejrzeć obrazy przed leczeniem, aby potwierdzić, że uczestniczka ma mierzalną chorobę według RECIST 1.1 w momencie diagnozy. Definicja celu i raportowanie dawek następuje zgodnie z ICRU-89 i jest szczegółowo opisane w protokole. Elektowna objętość docelowa węzłów chłonnych jest oparta na ryzyku i zgodna z EMBRACE-II, co obejmuje elektowną radioterapię paraaortalną aż do skrzyżowania naczyń nerkowych u pacjentek z: ≥ 1 patologicznym węzłem w biodrze wspólnym lub powyżej LUB ≥ 3 patologicznymi węzłami. W odniesieniu do narządów krytycznych (OAR) dla jelita konturowane są zewnętrzne pętle, w tym krezka, a dla kości konturowana jest cała kość od guza kulszowego do 25 mm powyżej PTV.

Obowiązkowe jest stosowanie radioterapii modulowanej intensywnością z obrazowaniem (IG-IMRT), najlepiej z rotacyjną IMRT. Obowiązkowe jest 3D obrazowanie prowadzące (Cone Beam CT (CBCT) lub równoważne obrazowanie prowadzące) przed każdą frakcją EBRT. Pozwala to na zastosowanie zmniejszonych marginesów PTV (5 mm od ITV45). Dawka do PTV45 powinna być jednorodna, z co najmniej 95% PTV pokrytym przez 95% izodozę przepisaną, a maksymalna dawka mniejsza niż 107% dawki przepisanej. Szczególną uwagę należy zwrócić na napromienianie OAR w bezpośrednim sąsiedztwie CTV-T HR (pęcherz, odbytnica, esica i jelito). Wokół CTV-T HR generowany jest pomocniczy kontur z marginesem 10 mm (CTV-T HR +10mm). Dawka w tym pomocniczym konturze powinna być mniejsza niż 103% z 45 Gy, aby uniknąć gorących punktów w ścianach OAR, które prawdopodobnie również otrzymają znaczną dawkę z BT. Węzły chłonne będą poddawane boostowi techniką jednoczasowego zintegrowanego boostu (SIB). Obowiązkowe jest stosowanie zasad planowania dawki z prawdopodobieństwem pokrycia (CoP) dla boostowania węzłów chłonnych.

Chociaż można stosować instytucjonalną praktykę boostowania węzłów i poziomów dawek, zalecenie zawarte w tym protokole dotyczące boostu węzłowego jest takie, że całkowita dawka EBRT + BT powinna preferencyjnie mieścić się w zakresie 55-60 Gy EQD2. Całkowita dawka do PTV-Ns około 60 Gy EQD2 może być osiągnięta przy następujących schematach frakcjonowania:

• Wewnątrz prawdziwej miednicy: EBRT z SIB 25x2.2Gy = 55 Gy dawka fizyczna. Ten schemat jest równoważny 56 Gy EQD2 EBRT + 3-4 Gy EQD2 z BT, co daje całkowitą dawkę ~60 Gy EQD2.
• Na zewnątrz prawdziwej miednicy: EBRT z SIB 25x2.3Gy = 57.5 Gy dawka fizyczna. Ten schemat jest równoważny ~59 Gy EQD2, a wkład dawki z BT jest znikomy.

Wszystkie pacjentki powinny otrzymywać jednoczasową cotygodniową cisplatynę (40 mg/m2) podczas 5 tygodni EBRT, zgodnie ze standardowym protokołem instytucjonalnym. Jeśli to możliwe, może być korzystne rozpoczęcie EBRT i chemioterapii towarzyszącej na początku tygodnia, aby uniknąć utraty 2 dni w całkowitym czasie leczenia (OTT) już podczas pierwszego weekendu.

Po EBRT następuje adaptacyjna brachyterapia z obrazowaniem MR (IGABT). Całkowity czas leczenia (OTT), zdefiniowany od pierwszej frakcji wiązki zewnętrznej do podania ostatniej frakcji wiązki zewnętrznej lub dawki brachyterapii, powinien wynosić < 50 dni. Aby uzyskać maksymalną regresję, leczenie powinno być zawsze rozpoczynane od EBRT i chemioterapii towarzyszącej przez 4-5 tygodni przed zastosowaniem BT w tygodniach. Systematyczne stosowanie łączonych aplikatorów dojamowych i śródmiąższowych (opartych na indywidualnej formie, pierścieniu, owalach) jest preferowanym podejściem do odpowiedniej adaptacji dawki, co oznacza eskalację dawki, szczególnie w zaawansowanej chorobie przymacicza i/lub oszczędzanie dawki w sąsiadujących narządach krytycznych. Pierwsza frakcja BT musi być zaplanowana na podstawie MRI z aplikatorem in situ. Konturowanie zarówno guza, jak i OAR jest wykonywane dla każdego założenia/implantu aplikatorów BT poprzez konturowanie na sekwencjach MRI (para)-transwersalnych T2-zależnych w dedykowanym 3D systemie planowania dawki brachyterapii zgodnie z zaleceniami GEC ESTRO i raportem ICRU-89. Miękkie i twarde ograniczenia planowania dawki są szczegółowo opisane w protokole. Dawki są wyrażane jako całkowita dawka EBRT i BT (każda przeliczona na EQD2). Twarde ograniczenia powinny być osiągnięte u co najmniej 90-95% pacjentek (na parametr), podczas gdy miękkie ograniczenia powinny być osiągnięte u co najmniej 70-80% pacjentek (na parametr). Priorytety i równowaga między różnymi parametrami DVH opierają się na priorytetach terapeutycznych (szansa kontroli guza versus ryzyko zachorowalności) oraz poziomie dowodów efektu dawki dla danego punktu końcowego. Rejestracja i raportowanie dawki następuje zgodnie z zaleceniami raportu ICRU-89.

Standardowa CRT będzie łączona z następującymi lekami badawczymi:

Pembrolizumab: 5 dożylnych podań Pembrolizumabu (200 mg) co 3 tygodnie, z pierwszym podaniem na początku chemioradioterapii, a następnie kolejne dawki 400 mg IV Pembrolizumabu w odstępach 6-tygodniowych, rozpoczynając od tygodnia 16 do tygodnia 102, z maksymalnie 15 cyklami. Pembrolizumab może zostać wstrzymany po 1 roku (tydzień 54) w przypadku braku dowodów choroby. Lenvatinib: kombinacja z Lenvatinibem rozpocznie się po wygojeniu się po CRT, wraz z 6-tygodniowymi cyklami Pembrolizumabu, np. około 8-9 tygodni po brachyterapii (tydzień 16), w dawce 20 mg doustnie codziennie i będzie kontynuowana do tygodnia 48. Pacjentki otrzymają kartę dawkowania Lenvatinibu do wypełnienia w okresie leczenia. Wszystkie pacjentki będą proszone o wypełnianie karty dawkowania raz dziennie w czasie podawania Lenvatinibu. Będzie ona zawierać następujące informacje: data dawkowania, dawka, czas dawkowania, pominięta dawka i powód pominięcia dawki. Będą proszone o przyniesienie karty dawkowania wraz z użytymi opakowaniami leków podczas kolejnej wizyty i będzie ona wykorzystywana do oceny zgodności.

Parametry hematologiczne i funkcja narządów będą sprawdzane poprzez badania krwi przed każdym podaniem Pembrolizumabu i analizę moczu przed co drugim podaniem.

Obrazowanie guza preferencyjnie powinno być wykonywane za pomocą tomografii komputerowej (CT) dla jednolitej oceny odpowiedzi. Dla jamy brzusznej i miednicy, kontrastowy rezonans magnetyczny (MRI) może być również stosowany, gdy CT z kontrastem jodowym jest przeciwwskazane lub gdy lokalna praktyka to wymaga. MRI jest preferowaną modalnością do obrazowania guza pierwotnego, gdy jest to wskazane. Wstępne obrazowanie guza przy pre-screeningu (MRI i CT) musiało zostać wykonane w ciągu 28 dni przed datą rejestracji. Zespół badawczy w ośrodku musi przejrzeć obrazy przed leczeniem, aby potwierdzić, że uczestniczka ma mierzalną chorobę według RECIST 1.1 w momencie diagnozy. Obrazowanie guza wykonane w ramach rutynowego postępowania klinicznego jest akceptowalne jako obrazowanie screeningowe, jeśli są one jakości diagnostycznej i wykonane w ciągu 28 dni przed datą rejestracji. Kontrolne obrazowanie guza powinno być wykonywane zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. MRI jest wykonywane po 3 miesiącach i po 12 miesiącach (SOC), CT klatki piersiowej/jamy brzusznej jest wykonywane po 12, 24 i 36 miesiącach. W oparciu o wskazania kliniczne MRI może być powtórzone po 6 miesiącach (SOC).

Zagadnienia etyczne Zagadnienia etyczne związane z badaniem klinicznym, w tym oczekiwana korzyść dla indywidualnego uczestnika lub grupy pacjentów reprezentowanych przez uczestników badania, a także charakter i zakres obciążeń i ryzyk. Pembrolizumab i Lenvatinib są lekami przeciwnowotworowymi, które okazały się skuteczne w innych nowotworach, zarówno samodzielnie, jak i w kombinacji, np. w raku trzonu macicy. Pembrolizumab również dobrze działa w połączeniu z chemioterapią w zaawansowanym lub przerzutowym raku szyjki macicy i wykazano jego korzyść podczas i po chemioradioterapii w miejscowo zaawansowanym raku szyjki macicy. Badanie zakłada, że ponad terapię jednoczasową i monoterapię Pembrolizumabem, dodanie Lenvatinibu podawanego po CRT i brachyterapii doprowadzi do poprawy wyników w tej populacji pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy, które są uznawane za wysokiego ryzyka nawrotu w oparciu o ustalone czynniki ryzyka.

Pembrolizumab i Lenvatinib mogą powodować skutki uboczne (szczegółowo opisane w protokole). Pacjentki mogą doświadczać skutków ubocznych, które czasami mogą być poważne lub zagrażające życiu, i/lub skutków ubocznych, które mogą wystąpić po zaprzestaniu przyjmowania Pembrolizumabu. Skutki uboczne mogą wystąpić w kilku tkankach i narządach jednocześnie. Następujące skutki uboczne Pembrolizumabu są częste (mogą dotyczyć więcej niż 10-20 osób na 100 osób otrzymujących Pembrolizumab): swędząca skóra; luźne lub wodniste stolce, biegunka, kaszel. Następujące skutki uboczne Lenvatinibu są częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): wysokie ciśnienie krwi; krwawienie; podrażnienie lub dyskomfort pęcherza (zapalenie pęcherza); utrata wagi; biegunka.

Oprócz skutków ubocznych leków badawczych, udział w badaniu będzie kosztował pacjentki dodatkowy czas, wymaga więcej i potencjalnie dłuższych pobytów w szpitalu oraz wiąże się z pewnym dyskomfortem związanym z dodatkowymi pomiarami będącymi częścią badania.