Pembrolizumab e Lenvatinib em Doentes com Cancro do Colo do Útero Localmente Avançado de Alto Risco

Racionalização A quimiorradiação (CRT: radioterapia externa combinada com cisplatina semanal) seguida de braquiterapia tem permanecido o tratamento de primeira linha padrão para doentes com cancro do colo do útero localmente avançado (LACC). Nas últimas décadas, grandes melhorias na radioterapia foram pioneiras através dos estudos EMBRACE. Mais recentemente, foram reportados os dados de resultados de 1318 doentes submetidos a braquiterapia intracavitária +/- intersticial guiada por imagens de ressonância magnética avançada adaptada à resposta (MR-IGABT) para além da CRT. Esta abordagem de escalada de dose resultou num controlo local a 5 anos de 92%, controlo pélvico de 87% e sobrevivência livre de doença (DFS) de 68%. Nesta coorte, foi observada uma sobrevivência global (OS) a 5 anos de 64% para o estádio IIIB e de 67% para doentes com gânglios positivos. Estes resultados essencialmente confirmam tanto a eficácia da MR-IGABT para o controlo pélvico como também a necessidade de abordagens de terapia sistémica mais eficazes. Os doentes com maior risco de recidiva e DFS reduzida a 3 anos incluem doentes com presença de múltiplos gânglios na região pélvica e para-aórtica ou tipo histológico adenocarcinoma/adenoescamoso e aqueles com uma fraca resposta à CRT.

Considerando que tanto a anti-angiogénese como o bloqueio dos pontos de controlo imunitário funcionam independentemente no cancro do colo do útero, uma abordagem combinada pode estar associada a sinergia e melhores resultados. Recentemente, o ensaio de fase III randomizado controlado por placebo KEYNOTE A-18 investigou a combinação de CRT com anti-PD-1 Pembrolizumab em doentes com cancro do colo do útero localmente avançado de alto risco definido como estádio FIGO 2014 IB2-IIB com doença ganglionar positiva ou estádio III-IVA independentemente do estado ganglionar. Com um seguimento mediano de 17,9 meses foi demonstrado um benefício de 11% na sobrevivência livre de progressão (PFS) aos 2 anos (68% vs 57%). O momento da imunoterapia durante a radioterapia e próximo da braquiterapia (onde é utilizada uma dose alta por fração) pode permitir sincronizar ao máximo a "resposta à imunoterapia" aproveitando o microambiente tumoral "inflamado" e uma fração de dose de radioterapia alta que é administrada utilizando braquiterapia. O Lenvatinib será iniciado não antes de 8 semanas após a última CRT e braquiterapia, para permitir uma cicatrização suficiente dos efeitos secundários agudos da CRT.

O estudo hipotetiza que, para além da monoterapia concomitante e com Pembrolizumab, a adição de Lenvatinib administrado após CRT e braquiterapia levará a melhores resultados nesta população de alto risco de doentes com cancro do colo do útero localmente avançado.

Objetivo O objetivo primário do ensaio é avaliar a sobrevivência livre de progressão (PFS) aos 24 meses (avaliada pelo investigador segundo RECIST 1.1) em mulheres com cancro do colo do útero localmente avançado de alto risco tratadas com quimiorradioterapia e Pembrolizumab seguido de Pembrolizumab e Lenvatinib. Os objetivos secundários incluem sobrevivência global (OS); controlo local e regional; toxicidade reportada pelo médico (CTCAE v5.0) e resultados reportados pelo doente (EORTC QLQ-C30 e CX-24); e investigação translacional associada baseada em tecido, sangue e imagiologia.

Intervenções Os doentes serão submetidos à quimiorradiação padrão (CRT: radioterapia externa combinada com cisplatina semanal). A imagiologia tumoral inicial no pré-rastreio deve ter sido realizada dentro de 28 dias antes da data de registo. A equipa de estudo do local deve rever as imagens pré-tratamento para confirmar que o participante tem doença mensurável por RECIST 1.1 no diagnóstico. A definição do alvo e o reporte da dose seguem o ICRU-89 e estão detalhados no protocolo. O volume alvo ganglionar eletivo é baseado no risco e segue o EMBRACE-II, que inclui radioterapia para-aórtica eletiva até ao cruzamento dos vasos renais em doentes com: ≥ 1 gânglio patológico na ilíaca comum ou acima OU ≥ 3 gânglios patológicos. No que diz respeito aos órgãos em risco (OAR) para o intestino, as alças externas são contornadas incluindo o mesentério, e para os ossos o osso inteiro desde a tuberosidade isquiática até 25mm superior do PTV é contornado.

O uso de radioterapia de intensidade modulada guiada por imagens (IG-IMRT) preferencialmente com IMRT rotacional é obrigatório. Guiagem por imagens 3D (Cone Beam CT (CBCT) ou guiagem por imagens equivalente) antes de cada fração de EBRT é obrigatória. Isto permite o uso de margens PTV reduzidas (5mm do ITV45). A dose para o PTV45 deve ser homogénea, com pelo menos 95% do PTV coberto pela isodose de prescrição de 95%, e a dose máxima inferior a 107% da dose prescrita. É necessária atenção especial para a irradiação dos OAR em proximidade com o CTV-T HR (bexiga, reto, sigmoide e intestino). Um contorno de ajuda com uma margem de 10 mm é gerado em torno do CTV-T HR (CTV-T HR +10mm). A dose dentro deste contorno de ajuda deve ser inferior a 103% de 45Gy para evitar pontos quentes nas paredes dos OAR que provavelmente também receberão dose considerável de BT. Os gânglios linfáticos serão potenciados pela técnica de potenciamento integrado simultâneo (SIB). O uso dos princípios de planeamento de dose de probabilidade de cobertura (CoP) para potenciamento ganglionar é obrigatório.

Embora a prática institucional para potenciamento ganglionar e níveis de dose possa ser seguida, a recomendação dada dentro deste protocolo para o potenciamento ganglionar é que a dose total de EBRT + BT deve preferencialmente estar na gama de 55-60 Gy EQD2. A dose total para PTV-Ns de cerca de 60 Gy EQD2 pode ser alcançada com os seguintes esquemas de fraccionamento:

• Dentro da verdadeira pélvis: EBRT com SIB 25x2.2Gy= 55Gy dose física. Este esquema é equivalente a 56 Gy EQD2 EBRT + 3-4 Gy EQD2 da BT o que resulta numa dose total de ~60 Gy EQD2.
• Fora da verdadeira pélvis: EBRT com SIB 25x2.3Gy =57.5 Gy dose física. Este esquema é equivalente a ~59 Gy EQD2 e a contribuição da dose de BT é negligenciável.

Todos os doentes devem receber cisplatina semanal concomitante (40 mg/m2) durante as 5 semanas de EBRT, com base no protocolo institucional padrão. Se possível, pode ser vantajoso iniciar a EBRT e a quimioterapia concomitante no início de uma semana para evitar a perda de 2 dias no tempo total de tratamento (OTT) já durante o primeiro fim de semana.

A EBRT é seguida por braquiterapia adaptativa guiada por ressonância magnética (IGABT). O tempo total de tratamento (OTT), definido desde a primeira fração de feixe externo até à entrega da dose da fração final de feixe externo ou braquiterapia deve ser < 50 dias. Para obter regressão máxima, o tratamento deve sempre ser iniciado com EBRT e quimioterapia concomitante durante 4-5 semanas antes de a BT ser aplicada em semanas. O uso sistemático de aplicadores intracavitários e intersticiais combinados (baseados em molde individual, anel, ovóides) é uma abordagem preferida para adaptação de dose apropriada que é escalada de dose particularmente para doença paramétrica avançada e/ou poupança de dose em órgãos em risco adjacentes. A primeira fração de BT tem de ser planeada com base em ressonância magnética com aplicador in situ. O contorno tanto para o tumor como para os OAR é realizado para cada inserção/implante de aplicadores de BT através de contorno em sequências de ressonância magnética (para)-transversal ponderadas em T2 num sistema de planeamento de dose de braquiterapia 3D dedicado de acordo com as Recomendações GEC ESTRO e o relatório ICRU-89. As restrições de planeamento de dose suaves e duras estão detalhadas no protocolo. As doses são expressas como dose total de EBRT e BT (cada uma convertida para EQD2). As restrições duras devem ser alcançadas em pelo menos 90-95% dos doentes (por parâmetro), enquanto as restrições suaves devem ser alcançadas em pelo menos 70-80% dos doentes (por parâmetro). As prioridades e o equilíbrio entre diferentes parâmetros DVH são baseados nas prioridades terapêuticas (probabilidade de controlo tumoral versus risco de morbilidade) bem como no nível de evidência do efeito de dose para um determinado endpoint. O registo e reporte da dose seguem as recomendações do relatório ICRU-89.

A CRT padrão será combinada com os seguintes fármacos de estudo:

Pembrolizumab: 5 administrações intravenosas de Pembrolizumab (200 mg) a cada 3 semanas com a primeira administração no início da quimiorradioterapia, seguido por doses subsequentes de 400 mg IV de Pembrolizumab em intervalos de 6 semanas, começando na semana 16 até à semana 102 com um máximo de 15 ciclos. O Pembrolizumab pode ser suspenso após o 1º ano (semana 54) em caso de ausência de evidência de doença. Lenvatinib: a combinação com Lenvatinib começará após recuperação da CRT, juntamente com os ciclos de 6 semanas de Pembrolizumab, por ex. cerca de 8-9 semanas após a braquiterapia (semana 16), a uma dose de 20 mg oral diária e continuará até à semana 48. Aos doentes será fornecido um cartão de dosagem para Lenvatinib a preencher durante o período de tratamento. Todos os doentes serão solicitados a preencher o cartão de dosagem uma vez por dia no momento da administração do Lenvatinib. Incluirá a seguinte informação: data da dosagem, dose, hora da dosagem, dosagem perdida e razão da dosagem perdida. Serão solicitados a trazer o cartão de dosagem, juntamente com as suas embalagens de medicamento usadas, durante a sua visita subsequente e será usado para avaliar a adesão.

Os parâmetros hematológicos e a função orgânica serão verificados através de análises ao sangue antes de cada administração de Pembrolizumab e análise de urina antes de cada outra administração.

A imagiologia tumoral é preferencialmente adquirida por tomografia computorizada (TC) para avaliação uniforme da resposta. Para o abdómen e pélvis, a ressonância magnética (RM) com contraste também pode ser usada quando a TC com contraste iodado é contraindicada, ou quando a prática local o exige. A RM é a modalidade preferida para imagiologia do tumor primário quando indicado. A imagiologia tumoral inicial no pré-rastreio (RM e TC) deve ter sido realizada dentro de 28 dias antes da data de registo. A equipa de estudo do local deve rever as imagens pré-tratamento para confirmar que o participante tem doença mensurável por RECIST 1.1 no diagnóstico. A imagiologia tumoral realizada como parte da gestão clínica de rotina é aceitável para uso como imagiologia de rastreio se for de qualidade diagnóstica e realizada dentro de 28 dias antes da data de registo. A imagiologia tumoral de seguimento deve ser realizada de acordo com a prática clínica padrão. A RM é realizada aos 3 meses e aos 12 meses (SOC), a TC tórax/abdómen é realizada aos 12, 24 e 36 meses. Com base em indicações clínicas, a RM pode ser repetida aos 6 meses (SOC).

Considerações éticas Considerações éticas relativas ao ensaio clínico incluindo o benefício esperado para o sujeito individual ou grupo de doentes representado pelos sujeitos do ensaio, bem como a natureza e extensão do fardo e riscos Pembrolizumab e Lenvatinib são fármacos oncológicos que provaram ser eficazes contra outros cancros, tanto isoladamente como em combinação, como para o cancro do útero. O Pembrolizumab também funciona bem em combinação com quimioterapia para cancro do colo do útero avançado ou metastático e demonstrou ser benéfico durante e após a quimiorradiação para cancro do colo do útero localmente avançado. O estudo hipotetiza que, para além da monoterapia concomitante e com Pembrolizumab, a adição de Lenvatinib administrado após CRT e braquiterapia levará a melhores resultados nesta população de doentes com cancro do colo do útero localmente avançado que são considerados de alto risco de recidiva com base em fatores de risco estabelecidos.

Pembrolizumab e Lenvatinib podem causar efeitos secundários (detalhados no protocolo). Os doentes podem experienciar efeitos secundários que por vezes podem ser graves ou com risco de vida, e/ou efeitos secundários que podem ocorrer após parar o Pembrolizumab. Os efeitos secundários podem ocorrer em vários tecidos e órgãos ao mesmo tempo. Os seguintes efeitos secundários do Pembrolizumab são comuns (podem afetar mais de 10-20 pessoas em 100 pessoas a receber Pembrolizumab): Comichão na pele; fezes soltas ou aquosas, diarreia, tosse. Os seguintes efeitos secundários com Lenvatinib são comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas): tensão arterial alta; hemorragia; irritação ou desconforto na bexiga (cistite); perda de peso; diarreia.

Para além dos efeitos secundários dos fármacos de estudo, participar no estudo custará aos doentes tempo extra, requer mais e potencialmente estadias mais longas no hospital, e envolve algum desconforto das medições adicionais que fazem parte do estudo.