고위험 국소 진행성 자궁경부암 환자에서의 펨브롤리주맙과 렌바티닙

근거 화학방사선 치료(CRT: 주간 시스플라틴과 결합된 외부 방사선 치료) 후 근접 방사선 치료는 국소 진행성 자궁경부암(LACC) 환자에 대한 표준 1차 치료로 남아 있습니다. 지난 수십 년 동안, EMBRACE 연구를 통해 방사선 치료의 주요 개선이 이루어졌습니다. 가장 최근에는 CRT를 초과하여 반응 적응형 고급 MRI 영상 유도 강내 +/- 조직간 근접 방사선 치료(MR-IGABT)를 받는 1318명의 환자 결과 데이터가 보고되었습니다. 이 선량 증강 접근법은 5년 국소 조절률 92%, 골반 조절률 87%, 무병 생존율(DFS) 68%를 달성했습니다. 이 코호트에서, 3기 B군의 경우 5년 전체 생존율(OS) 64%, 림프절 양성 환자의 경우 67%가 관찰되었습니다. 이러한 결과는 골반 조절을 위한 MR-IGABT의 효과성을 확인하는 동시에 보다 효과적인 전신 치료 접근법의 필요성을 확인시켜 줍니다. 재발 위험이 가장 높고 3년 DFS가 감소된 환자에는 골반 및 대동맥 주위 영역에 다중 림프절이 존재하거나 선암/선편평상피암 조직학적 유형을 가진 환자, 그리고 CRT에 대한 반응이 불량한 환자가 포함됩니다.

항혈관신생 및 면역관문 억제제가 자궁경부암에서 독립적으로 작용한다는 점을 고려할 때, 병합 접근법은 상승 효과와 개선된 결과와 관련될 수 있습니다. 최근, 3상 무작위 위약 대조 KEYNOTE A-18 시험은 FIGO 2014 1B2-2B기 림프절 양성 질환이나 림프절 상태와 관계없이 3-4A기로 정의된 고위험 국소 진행성 자궁경부암 환자에서 CRT와 항-PD-1 펨브롤리주맙의 병용을 조사했습니다. 중앙 추적 관찰 기간 17.9개월에서 2년 진행 무병 생존율(PFS) 이득 11%(68% 대 57%)가 입증되었습니다. 방사선 치료 중 및 근접 방사선 치료(분획당 고선량이 사용되는) 근처에서 면역요법의 시기를 조정하는 것은 "염증성" 종양 미세환경과 근접 방사선 치료를 통해 투여되는 고선량 방사선 분획을 이용하여 "면역요법 반응"을 최대한 동기화할 수 있게 할 수 있습니다. 레바티닙은 CRT의 급성 부작용이 충분히 치유될 수 있도록 마지막 CRT 및 근접 방사선 치료 후 8주 이전에는 시작되지 않을 것입니다.

이 연구는 동시 및 펨브롤리주맙 단일 요법을 초과하여, CRT 및 근접 방사선 치료 후 투여되는 레바티닙의 추가가 확립된 위험 인자를 기반으로 재발 고위험군으로 간주되는 이 국소 진행성 자궁경부암 환자 집단에서 개선된 결과로 이어질 것이라고 가정합니다.

목적 이 시험의 주요 목적은 화학방사선 치료 및 펨브롤리주맙 후 펨브롤리주맙과 레바티닙으로 치료받는 고위험 국소 진행성 자궁경부암 여성에서 24개월 진행 무병 생존율(PFS)(연구자 평가 RECIST 1.1 기준)을 평가하는 것입니다. 2차 목적에는 전체 생존율(OS), 국소 및 지역 조절; 의사 보고 독성(CTCAE v5.0) 및 환자 보고 결과(EORTC QLQ-C30 및 CX-24); 그리고 관련 조직, 혈액 및 영상 기반 변환 연구가 포함됩니다.

중재 환자는 표준 치료 화학방사선 치료(CRT: 주간 시스플라틴과 결합된 외부 방사선 치료)를 받을 것입니다. 사전 선별 시 초기 종양 영상은 등록일 기준 28일 이내에 수행되어야 합니다. 현장 연구팀은 치료 전 영상을 검토하여 참가자가 진단 시 RECIST 1.1 기준 측정 가능한 질환을 가지고 있는지 확인해야 합니다. 표적 정의 및 선량 보고는 ICRU-89를 따르며 프로토콜에 상세히 설명되어 있습니다. 선택적 림프절 표적 부피는 위험 기반이며 EMBRACE-II를 따릅니다. 이는 다음과 같은 환자에서 신장 혈관 교차부까지의 선택적 대동맥 주위 방사선 치료를 포함합니다: 총장골 또는 그 이상에서 병리학적 림프절 ≥1개 OR 병리학적 림프절 ≥3개. 장기에 대한 위험 기관(OAR)의 경우, 장의 경우 장간막을 포함한 외부 고리가 윤곽화되며, 뼈의 경우 좌골 결절에서 PTV 상단 25mm까지의 전체 뼈가 윤곽화됩니다.

회전 IMRT를 우선적으로 사용하는 영상 유도 세기 변조 방사선 치료(IG-IMRT) 사용이 필수입니다. 각 EBRT 분획 전 3D 영상 유도(Cone Beam CT(CBCT) 또는 이에 상응하는 영상 유도)가 필수입니다. 이를 통해 감소된 PTV 마진(ITV45에서 5mm) 사용이 가능합니다. PTV45에 대한 선량은 균일해야 하며, PTV의 최소 95%가 95% 처방 등선량으로 커버되고, 최대 선량은 처방 선량의 107% 미만이어야 합니다. CTV-T HR(방광, 직장, S상 결장 및 장)에 근접한 OAR 조사에 특별한 주의가 필요합니다. CTV-T HR 주변에 10mm 마진을 둔 도움 윤곽(CTV-T HR +10mm)이 생성됩니다. 이 도움 윤곽 내 선량은 상당한 BT 선량을 받을 가능성이 있는 OAR 벽의 핫스팟을 피하기 위해 45Gy의 103% 미만이어야 합니다. 림프절은 동시 통합 부스트(SIB) 기술로 부스트됩니다. 림프절 부스팅을 위한 커버리지 확률(CoP) 선량 계획 원칙 사용이 필수입니다.

기관별 림프절 부스팅 및 선량 수준 관행을 따를 수 있지만, 이 프로토콜 내에서 제시되는 림프절 부스트에 대한 권장사항은 총 EBRT + BT 선량이 바람직하게는 55-60 Gy EQD2 범위 내에 있어야 한다는 것입니다. 약 60 Gy EQD2의 PTV-Ns에 대한 총 선량은 다음 분할 일정으로 달성할 수 있습니다:

• 진성 골반 내: SIB 25x2.2Gy=55Gy 물리 선량의 EBRT. 이 일정은 56 Gy EQD2 EBRT + BT로부터의 3-4 Gy EQD2에 상응하며, 이는 총 선량 약 60 Gy EQD2를 결과로 냅니다.
• 진성 골반 외: SIB 25x2.3Gy=57.5 Gy 물리 선량의 EBRT. 이 일정은 약 59 Gy EQD2에 상응하며 BT 선량 기여는 무시할 수 있습니다.

모든 환자는 표준 기관별 프로토콜에 기반하여 EBRT 5주 동안 동시 주간 시스플라틴(40 mg/m2)을 받아야 합니다. 가능하다면, 전체 치료 기간(OTT) 동안 첫 주말 동안 이미 2일을 손실하는 것을 피하기 위해 주 초에 EBRT 및 동반 화학요법을 시작하는 것이 유리할 수 있습니다.

EBRT 후 MRI 유도 적응 근접 방사선 치료(IGABT)가 이어집니다. 전체 치료 기간(OTT)은 첫 외부선 분획부터 최종 외부선 또는 근접 방사선 치료 분획 선량이 투여될 때까지로 정의되며 < 50일이어야 합니다. 최대 퇴축을 얻기 위해 치료는 항상 BT가 적용되기 전 4-5주 동안 EBRT 및 동반 화학요법으로 시작되어야 합니다. 결합된 강내 및 조직간 적용기(개별 몰드, 링, 난소형 기반)의 체계적인 사용은 적절한 선량 적응, 특히 진행성 자궁주위 질환에 대한 선량 증강 및/또는 인접 위험 기관에 대한 선량 절약을 위한 선호되는 접근법입니다. 첫 번째 BT 분획은 적용기가 제자리에 있는 상태의 MRI를 기반으로 계획되어야 합니다. 종양 및 OAR 모두에 대한 윤곽화는 GEC ESTRO 권장사항 및 ICRU-89 보고서에 따라 전용 3D 근접 방사선 치료 선량 계획 시스템에서 T2 강조 (편)횡단 MRI 시퀀스에 윤곽화를 수행하여 각 BT 적용기 삽입/이식에 대해 수행됩니다. 연성 및 경성 선량 계획 제약은 프로토콜에 상세히 설명되어 있습니다. 선량은 총 EBRT 및 BT 선량(각각 EQD2로 변환)으로 표현됩니다. 경성 제약은 최소 90-95%의 환자(매개변수당)에서 달성되어야 하는 반면, 연성 제약은 최소 70-80%의 환자(매개변수당)에서 달성되어야 합니다. 서로 다른 DVH 매개변수 간의 우선순위 및 균형은 치료적 우선순위(종양 조절 기회 대 이환율 위험) 및 주어진 종점에 대한 선량 효과 증거 수준을 기반으로 합니다. 선량 기록 및 보고는 ICRU-89 보고서의 권장사항을 따릅니다.

표준 치료 CRT는 다음 연구 약물과 결합될 것입니다:

펨브롤리주맙: 펨브롤리주맙(200 mg)을 3주마다 5회 정맥 투여(첫 투여는 화학방사선 치료 시작 시), 이후 400 mg IV 펨브롤리주맙을 6주 간격으로 16주부터 102주까지 최대 15주기 투여. 질환 증거가 없는 경우 펨브롤리주맙은 1년 후(54주) 유보될 수 있습니다. 레바티닙: 레바티닙과의 병용은 CRT 회복 후, 펨브롤리주맙의 6주 간격 주기와 함께 시작될 것입니다, 예를 들어 근접 방사선 치료 후 약 8-9주(16주), 매일 경구 20 mg 용량으로 48주까지 계속됩니다. 환자에게는 치료 기간 동안 작성할 레바티닙 투약 카드가 제공될 것입니다. 모든 환자는 레바티닙 투약 시 매일 한 번 투약 카드를 작성하도록 요청받을 것입니다. 여기에는 다음 정보가 포함됩니다: 투약 일자, 용량, 투약 시간, 투약 누락 및 누락 사유. 환자는 후속 방문 시 사용한 약물 팩과 함께 투약 카드를 가져오도록 요청받을 것이며, 이는 순응도 평가에 사용될 것입니다.

혈액학적 매개변수 및 장기 기능은 각 펨브롤리주맙 투여 전 혈액 검사를 통해, 그리고 격회마다 투여 전 소변 분석을 통해 확인될 것입니다.

종양 영상은 균일한 반응 평가를 위해 컴퓨터 단층촬영(CT)으로 획득하는 것이 선호됩니다. 복부 및 골부의 경우, 요오드화 조영제 CT가 금기이거나 지역 관행이 요구할 때 조영증강 자기공명영상(MRI)도 사용될 수 있습니다. MRI는 적응증이 있을 때 원발 종양 영상화를 위한 선호 방식입니다. 사전 선별 시 초기 종양 영상(MRI 및 CT)은 등록일 기준 28일 이내에 수행되어야 합니다. 현장 연구팀은 치료 전 영상을 검토하여 참가자가 진단 시 RECIST 1.1 기준 측정 가능한 질환을 가지고 있는지 확인해야 합니다. 일상적 임상 관리의 일부로 수행된 종양 영상은 진단 품질이고 등록일 기준 28일 이내에 수행된 경우 선별 종양 영상으로 사용 가능합니다. 추적 종양 영상은 표준 임상 관행에 따라 수행되어야 합니다. MRI는 3개월 및 12개월에(표준 치료), CT 흉부/복부는 12, 24 및 36개월에 수행됩니다. 임상 적응증에 기반하여 MRI는 6개월에 반복될 수 있습니다(표준 치료).

윤리적 고려사항 임상 시험과 관련된 윤리적 고려사항에는 시험 대상자로 대표되는 개별 피험자 또는 환자 집단에 대한 기대 이익과 펨브롤리주맙 및 레바티닙의 부담 및 위험의 성격과 정도가 포함됩니다. 펨브롤리주맙과 레바티닙은 자궁암과 같은 다른 암에 대해 단독 및 병용으로 효과가 입증된 항암제입니다. 펨브롤리주맙은 또한 진행성 또는 전이성 자궁경부암에 대한 화학요법과의 병용에서 잘 작용하며, 국소 진행성 자궁경부암에 대한 화학방사선 치료 중 및 후에 유익한 것으로 나타났습니다. 이 연구는 동시 및 펨브롤리주맙 단일 요법을 초과하여, CRT 및 근접 방사선 치료 후 투여되는 레바티닙의 추가가 확립된 위험 인자를 기반으로 재발 고위험군으로 간주되는 이 국소 진행성 자궁경부암 환자 집단에서 개선된 결과로 이어질 것이라고 가정합니다.

펨브롤리주맙과 레바티닙은 부작용을 일으킬 수 있습니다(프로토콜에 상세히 설명됨). 환자는 때로 심각하거나 생명을 위협할 수 있는 부작용 및/또는 펨브롤리주맙 중단 후 발생할 수 있는 부작용을 경험할 수 있습니다. 부작용은 여러 조직 및 장기에서 동시에 발생할 수 있습니다. 펨브롤리주맙의 다음과 같은 부작용은 흔합니다(펨브롤리주맙을 받는 100명 중 10-20명 이상에게 영향을 미칠 수 있음): 가려운 피부; 묽거나 물 같은 변, 설사, 기침. 레바티닙과 함께 다음과 같은 부작용은 흔합니다(10명 중 1명 이상에게 영향을 미칠 수 있음): 고혈압; 출혈; 방광 자극 또는 불편감(방광염); 체중 감소; 설사.

연구 약물의 부작용 외에도, 연구 참여는 환자에게 추가 시간을 소요하게 하며, 더 많고 잠재적으로 더 긴 병원 체류를 요구하고, 연구의 일부인 추가 측정으로 인한 불편함을 수반합니다.