Pembrolizumab und Lenvatinib bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko

Die Radiochemotherapie (CRT: kombinierte perkutane Strahlentherapie mit wöchentlichem Cisplatin) gefolgt von Brachytherapie ist nach wie vor die Standard-Erstlinienbehandlung für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (LACC). In den letzten Jahrzehnten wurden durch die EMBRACE-Studien wesentliche Verbesserungen in der Strahlentherapie eingeführt. Kürzlich wurden die Ergebnisdaten von 1318 Patientinnen veröffentlicht, die neben der CRT eine ansprechadaptierte, MRT-gestützte intrakavitäre +/- interstitielle Brachytherapie (MR-IGABT) erhielten. Dieser dosiseskalierte Ansatz führte zu einer 5-Jahres-Lokalkontrolle von 92 %, einer Beckenkontrolle von 87 % und einem krankheitsfreien Überleben (DFS) von 68 %. In dieser Kohorte wurde ein 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) von 64 % für Stadium IIIB und 67 % für Patientinnen mit positivem Lymphknotenbefall beobachtet. Diese Ergebnisse bestätigen im Wesentlichen sowohl die Wirksamkeit der MR-IGABT für die Beckenkontrolle als auch die Notwendigkeit wirksamerer systemischer Therapieansätze. Patientinnen mit dem höchsten Rückfallrisiko und einem reduzierten 3-Jahres-DFS sind solche mit multiplen Lymphknoten im Becken- und Paraaortalbereich oder mit adenoidem/adenosquamösem Karzinom sowie solche mit schlechtem Ansprechen auf die CRT.

Da sowohl die Anti-Angiogenese als auch die Immun-Checkpoint-Blockade unabhängig voneinander beim Zervixkarzinom wirken, könnte ein Kombinationsansatz mit Synergie und verbesserten Ergebnissen verbunden sein. Kürzlich untersuchte die randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie KEYNOTE A-18 die Kombination von CRT mit dem Anti-PD-1-Wirkstoff Pembrolizumab bei Patientinnen mit hochriskantem lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom, definiert als FIGO-2014-Stadium IB2-IIB mit Lymphknotenbefall oder Stadium III-IVA unabhängig vom Lymphknotenstatus. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,9 Monaten wurde ein Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) von 11 % nach 2 Jahren gezeigt (68 % vs. 57 %). Die zeitliche Abstimmung der Immuntherapie während der Strahlentherapie und nahe der Brachytherapie (bei der hohe Dosen pro Fraktion verwendet werden) könnte eine maximale Synchronisierung der „Immuntherapieantwort“ ermöglichen, indem das „entzündete“ Tumormikromilieu und die hohe Strahlendosis der Brachytherapie genutzt werden. Lenvatinib wird nicht früher als 8 Wochen nach der letzten CRT und Brachytherapie begonnen, um eine ausreichende Abheilung der akuten CRT-Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Die Studie geht davon aus, dass zusätzlich zur gleichzeitigen Pembrolizumab-Monotherapie die Hinzunahme von Lenvatinib nach CRT und Brachytherapie zu verbesserten Ergebnissen in dieser Hochrisikopopulation von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom führen wird.

Ziel Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 24 Monaten (durch den Prüfarzt gemäß RECIST 1.1) bei Frauen mit hochriskantem lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom, die mit Radiochemotherapie und Pembrolizumab gefolgt von Pembrolizumab und Lenvatinib behandelt werden. Sekundäre Ziele umfassen das Gesamtüberleben (OS), die lokale und regionale Kontrolle; vom Arzt berichtete Toxizität (CTCAE v5.0) und patientenberichtete Ergebnisse (EORTC QLQ-C30 und CX-24); sowie zugehörige translationale Forschung auf Basis von Gewebe, Blut und Bildgebung.

Interventionen Die Patientinnen erhalten die Standard-Radiochemotherapie (CRT: kombinierte perkutane Strahlentherapie mit wöchentlichem Cisplatin). Die initiale Tumor-Bildgebung im Vorscreening muss innerhalb von 28 Tagen vor dem Registrierungsdatum erfolgt sein. Das Studienzentrum muss die Vorbehandlungsbilder überprüfen, um zu bestätigen, dass die Teilnehmerin bei der Diagnose messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 aufweist. Die Zielvolumendefinition und Dosisdokumentation folgen ICRU-89 und sind im Protokoll detailliert beschrieben. Das elektive Lymphknotenzielvolumen ist risikobasiert und folgt EMBRACE-II, das eine elektive paraaortale Bestrahlung bis zur Kreuzung der Nierengefäße bei Patientinnen mit ≥ 1 pathologischem Lymphknoten an der A. iliaca communis oder höher ODER ≥ 3 pathologischen Lymphknoten einschließt. Bezüglich der Risikoorgane (OAR) für den Darm werden die äußeren Schlingen einschließlich des Mesenteriums konturiert, und bei den Knochen wird der gesamte Knochen von der Tuber ischiadicum bis 25 mm oberhalb des PTV konturiert.

Die Verwendung von bildgeführter intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IG-IMRT), vorzugsweise mit rotierender IMRT, ist obligatorisch. Eine 3D-Bildführung (Cone-Beam-CT (CBCT) oder gleichwertige Bildführung) vor jeder EBRT-Fraktion ist obligatorisch. Dies ermöglicht die Verwendung reduzierter PTV-Ränder (5 mm von ITV45). Die Dosis im PTV45 sollte homogen sein, wobei mindestens 95 % des PTV von der 95 %-Verordnungsisodose abgedeckt sein sollten und die maximale Dosis weniger als 107 % der verordneten Dosis betragen sollte. Besondere Aufmerksamkeit ist der Bestrahlung von OAR in unmittelbarer Nähe des CTV-T HR (Blase, Rektum, Sigma und Darm) erforderlich. Um den CTV-T HR wird eine Hilfskontur mit einem Rand von 10 mm erzeugt (CTV-T HR +10 mm). Die Dosis innerhalb dieser Hilfskontur sollte weniger als 103 % von 45 Gy betragen, um Hotspots in den OAR-Wänden zu vermeiden, die wahrscheinlich auch eine erhebliche BT-Dosis erhalten. Lymphknoten werden mittels simultanem integriertem Boost (SIB) aufgedosiert. Die Anwendung von Coverage-Probability(CoP)-Dosisplanungsprinzipien für die Lymphknotenaufdosierung ist obligatorisch.

Obwohl die institutionelle Praxis für die Lymphknotenaufdosierung und Dosisniveaus befolgt werden kann, lautet die Empfehlung in diesem Protokoll für den Lymphknotenboost, dass die Gesamtdosis aus EBRT + BT vorzugsweise im Bereich von 55-60 Gy EQD2 liegen sollte. Eine Gesamtdosis von etwa 60 Gy EQD2 im PTV-N kann mit folgenden Fraktionierungsschemata erreicht werden:

• Innerhalb des echten Beckens: EBRT mit SIB 25x2,2 Gy = 55 Gy physikalische Dosis. Dieses Schema entspricht 56 Gy EQD2 aus EBRT + 3-4 Gy EQD2 aus BT, was zu einer Gesamtdosis von ~60 Gy EQD2 führt.
• Außerhalb des echten Beckens: EBRT mit SIB 25x2,3 Gy = 57,5 Gy physikalische Dosis. Dieses Schema entspricht ~59 Gy EQD2, und der BT-Dosisbeitrag ist vernachlässigbar.

Alle Patientinnen sollten während der 5 Wochen EBRT wöchentlich Cisplatin (40 mg/m²) nach Standardprotokoll der Institution erhalten. Wenn möglich, kann es vorteilhaft sein, EBRT und begleitende Chemotherapie zu Beginn einer Woche zu starten, um bereits am ersten Wochenende einen Verlust von 2 Tagen in der Gesamtbehandlungszeit (OTT) zu vermeiden.

Auf die EBRT folgt eine MRT-gestützte adaptive Brachytherapie (IGABT). Die Gesamtbehandlungszeit (OTT), definiert von der ersten perkutanen Fraktion bis zur Abgabe der letzten perkutanen oder Brachytherapie-Fraktionsdosis, sollte < 50 Tage betragen. Um eine maximale Regression zu erzielen, sollte die Behandlung immer mit EBRT und begleitender Chemotherapie für 4-5 Wochen begonnen werden, bevor die BT in Wochen angewendet wird. Die systematische Verwendung kombinierter intrakavitären und interstitiellen Applikatoren (basierend auf individuellem Mould, Ring, Ovoids) ist ein bevorzugter Ansatz für eine angemessene Dosisanpassung, insbesondere zur Dosiseskalation bei fortgeschrittener parametraner Erkrankung und/oder Dosisreduktion in benachbarten Risikoorganen. Die erste BT-Fraktion muss auf Basis einer MRT mit in-situ-Applikator geplant werden. Die Konturierung von Tumor und OAR erfolgt für jede Insertion/Implantation von BT-Applikatoren durch Konturierung auf T2-gewichteten (para-)transversalen MRT-Sequenzen in einem dedizierten 3D-Brachytherapie-Dosisplanungssystem gemäß den GEC-ESTRO-Empfehlungen und dem ICRU-89-Bericht. Weiche und harte Dosisplanungsgrenzwerte sind im Protokoll detailliert beschrieben. Die Dosen werden als Gesamtdosis aus EBRT und BT (jeweils in EQD2 umgerechnet) angegeben. Harte Grenzwerte sollten bei mindestens 90-95 % der Patientinnen (pro Parameter) erreicht werden, während weiche Grenzwerte bei mindestens 70-80 % der Patientinnen (pro Parameter) erreicht werden sollten. Die Prioritäten und das Gleichgewicht zwischen verschiedenen DVH-Parametern basieren auf den therapeutischen Prioritäten (Chance der Tumorkontrolle versus Risiko von Morbidität) sowie dem Evidenzniveau des Dosiseffekts für einen bestimmten Endpunkt. Die Dosisaufzeichnung und -berichterstattung folgt den Empfehlungen des ICRU-89-Berichts.

Die Standard-CRT wird mit folgenden Studienmedikamenten kombiniert:

Pembrolizumab: 5 intravenöse Verabreichungen von Pembrolizumab (200 mg) alle 3 Wochen, wobei die erste Verabreichung zu Beginn der Radiochemotherapie erfolgt, gefolgt von anschließenden Dosen von 400 mg IV Pembrolizumab im Abstand von 6 Wochen, beginnend in Woche 16 bis Woche 102 mit maximal 15 Zyklen. Pembrolizumab kann nach dem 1. Jahr (Woche 54) bei fehlendem Krankheitsnachweis ausgesetzt werden. Lenvatinib: Die Kombination mit Lenvatinib beginnt nach Erholung von der CRT, zusammen mit den 6-wöchentlichen Zyklen von Pembrolizumab, z.B. etwa 8-9 Wochen nach Brachytherapie (Woche 16), in einer Dosis von 20 mg täglich oral und dauert bis Woche 48 an. Den Patientinnen wird eine Dosierungskarte für Lenvatinib zur Verfügung gestellt, die während des Behandlungszeitraums ausgefüllt wird. Alle Patientinnen werden gebeten, die Dosierungskarte einmal täglich zum Zeitpunkt der Lenvatinib-Einnahme auszufüllen. Sie enthält folgende Informationen: Dosierungsdatum, Dosis, Dosierungszeit, verpasste Dosis und Grund für die verpasste Dosis. Sie werden gebeten, die Dosierungskarte zusammen mit ihren gebrauchten Medikamentenpackungen während ihres nächsten Besuchs mitzubringen, um die Compliance zu beurteilen.

Hämatologische Parameter und Organfunktionen werden vor jeder Pembrolizumab-Verabreichung durch Bluttests und vor jeder zweiten Verabreichung durch Urinanalyse überprüft.

Die Tumor-Bildgebung sollte vorzugsweise mittels Computertomographie (CT) für eine einheitliche Ansprechbewertung erfolgen. Für Abdomen und Becken kann auch eine kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT) verwendet werden, wenn eine CT mit jodhaltigem Kontrastmittel kontraindiziert ist oder die lokale Praxis dies vorschreibt. Die MRT ist das bevorzugte Verfahren zur Bildgebung des Primärtumors, sofern indiziert. Die initiale Tumor-Bildgebung im Vorscreening (MRT und CT) muss innerhalb von 28 Tagen vor dem Registrierungsdatum erfolgt sein. Das Studienzentrum muss die Vorbehandlungsbilder überprüfen, um zu bestätigen, dass die Teilnehmerin bei der Diagnose messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 aufweist. Tumor-Bildgebung, die im Rahmen des routinemäßigen klinischen Managements durchgeführt wurde, ist als Screening-Bildgebung akzeptabel, wenn sie von diagnostischer Qualität ist und innerhalb von 28 Tagen vor dem Registrierungsdatum durchgeführt wurde. Die Nachsorge-Tumor-Bildgebung sollte gemäß der Standardklinikpraxis erfolgen. Eine MRT wird nach 3 und 12 Monaten durchgeführt (SOC), eine CT des Thorax/Abdomens nach 12, 24 und 36 Monaten. Basierend auf klinischen Indikationen kann die MRT nach 6 Monaten wiederholt werden (SOC).

Ethische Überlegungen Ethische Überlegungen im Zusammenhang mit der klinischen Studie, einschließlich des erwarteten Nutzens für den einzelnen Probanden oder die Gruppe von Patientinnen, die durch die Studienprobanden repräsentiert werden, sowie der Art und des Ausmaßes der Belastung und Risiken. Pembrolizumab und Lenvatinib sind Krebsmedikamente, die sich bei anderen Krebsarten, sowohl allein als auch in Kombination, wie z.B. beim Gebärmutterkrebs, als wirksam erwiesen haben. Pembrolizumab wirkt auch gut in Kombination mit Chemotherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Zervixkarzinom und hat sich während und nach der Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom als vorteilhaft erwiesen. Die Studie geht davon aus, dass zusätzlich zur gleichzeitigen Pembrolizumab-Monotherapie die Hinzunahme von Lenvatinib nach CRT und Brachytherapie zu verbesserten Ergebnissen in dieser Population von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom führen wird, die aufgrund etablierter Risikofaktoren als hochgradig rückfallgefährdet eingestuft werden.

Pembrolizumab und Lenvatinib können Nebenwirkungen verursachen (detailliert im Protokoll). Patientinnen können Nebenwirkungen erfahren, die manchmal schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, und/oder Nebenwirkungen, die nach dem Absetzen von Pembrolizumab auftreten können. Die Nebenwirkungen können gleichzeitig in mehreren Geweben und Organen auftreten. Folgende Nebenwirkungen von Pembrolizumab sind häufig (können mehr als 10-20 von 100 Personen betreffen, die Pembrolizumab erhalten): Juckende Haut; lockere oder wässrige Stühle, Durchfall, Husten. Folgende Nebenwirkungen von Lenvatinib sind häufig (können mehr als 1 von 10 Personen betreffen): Hoher Blutdruck; Blutungen; Blasenreizung oder -beschwerden (Zystitis); Gewichtsverlust; Durchfall.

Abgesehen von den Nebenwirkungen der Studienmedikamente kostet die Teilnahme an der Studie die Patientinnen zusätzliche Zeit, erfordert mehr und möglicherweise längere Krankenhausaufenthalte und beinhaltet einige Unannehmlichkeiten durch die zusätzlichen Messungen, die Teil der Studie sind.