Pembrolizumab y Lenvatinib en pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado de alto riesgo

La quimiorradioterapia (CRT: radioterapia externa combinada con cisplatino semanal) seguida de braquiterapia ha seguido siendo el tratamiento de primera línea estándar para pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado (LACC). En las últimas décadas, las principales mejoras en radioterapia han sido pioneras a través de los estudios EMBRACE. Más recientemente, se han reportado los datos de resultado de 1318 pacientes sometidos a braquiterapia intracavitaria +/- intersticial guiada por imágenes de resonancia magnética avanzada adaptada a la respuesta (MR-IGABT) además de la CRT. Este enfoque de escalada de dosis resultó en un control local a 5 años del 92%, control pélvico del 87% y supervivencia libre de enfermedad (DFS) del 68%. En esta cohorte, se observó una supervivencia global (OS) a 5 años del 64% para el estadio IIIB y del 67% para pacientes con ganglios positivos. Estos resultados esencialmente confirman tanto la efectividad de la MR-IGABT para el control pélvico como también la necesidad de enfoques de terapia sistémica más efectivos. Los pacientes con mayor riesgo de recurrencia y reducción de la DFS a 3 años incluyen pacientes con presencia de múltiples ganglios en la región pélvica y paraaórtica o tipo histológico de carcinoma adeno/adenoescamoso y aquellos con una mala respuesta a la CRT.

Considerando que tanto la antiangiogénesis como el bloqueo de puntos de control inmunitario funcionan de manera independiente en el cáncer de cuello uterino, un enfoque de combinación puede estar asociado con sinergia y mejores resultados. Recientemente, el ensayo aleatorizado de fase III controlado con placebo KEYNOTE A-18 investigó la combinación de CRT con anti-PD-1 Pembrolizumab en pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado de alto riesgo definido como estadio FIGO 2014 IB2-IIB con enfermedad ganglionar positiva o estadio III-IVA independientemente del estado ganglionar. Con una mediana de seguimiento de 17,9 meses se demostró un beneficio del 11% en la supervivencia libre de progresión (PFS) a 2 años (68% vs 57%). El momento de la inmunoterapia durante la radioterapia y cerca de la braquiterapia (donde se utiliza una dosis alta por fracción) puede permitir sincronizar al máximo la "respuesta a la inmunoterapia" aprovechando el microambiente tumoral "inflamado" y una fracción de dosis de radioterapia alta que se administra mediante braquiterapia. Lenvatinib se iniciará no antes de 8 semanas después de la última CRT y braquiterapia, para permitir una curación suficiente de los efectos secundarios agudos de la CRT.

El estudio plantea la hipótesis de que, además de la monoterapia concurrente y con Pembrolizumab, la adición de Lenvatinib administrada después de la CRT y la braquiterapia conducirá a mejores resultados en esta población de alto riesgo de pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado.

Objetivo El objetivo principal del ensayo es evaluar la supervivencia libre de progresión (PFS) a 24 meses (evaluada por el investigador según RECIST 1.1) en mujeres con cáncer de cuello uterino localmente avanzado de alto riesgo tratadas con quimiorradioterapia y Pembrolizumab seguido de Pembrolizumab y Lenvatinib. Los objetivos secundarios incluyen supervivencia global (OS), control local y regional; toxicidad reportada por el médico (CTCAE v5.0) y resultados reportados por el paciente (EORTC QLQ-C30 y CX-24); e investigación traslacional asociada basada en tejido, sangre e imágenes.

Intervenciones Los pacientes se someterán a quimiorradiación estándar de cuidado (CRT: radioterapia externa combinada con cisplatino semanal). La imagen tumoral inicial en la preselección debe haberse realizado dentro de los 28 días previos a la fecha de registro. El equipo de estudio del sitio debe revisar las imágenes previas al tratamiento para confirmar que el participante tiene enfermedad medible según RECIST 1.1 en el diagnóstico. La definición del objetivo y el reporte de dosis siguen ICRU-89 y se detallan en el protocolo. El volumen objetivo de ganglios electivos se basa en el riesgo y sigue EMBRACE-II, que incluye radioterapia paraaórtica electiva hasta el cruce de los vasos renales en pacientes con: ≥ 1 ganglio patológico en ilíaca común o superior O ≥ 3 ganglios patológicos. Con respecto a los órganos en riesgo (OAR) para el intestino, se contornean los asas externas incluyendo el mesentérico, y para los huesos se contornea todo el hueso desde la tuberosidad isquiática hasta 25 mm superior del PTV.

El uso de radioterapia de intensidad modulada guiada por imágenes (IG-IMRT), preferiblemente con IMRT rotacional, es obligatorio. La guía de imágenes 3D (tomografía computarizada de haz cónico (CBCT) o guía de imágenes equivalente) antes de cada fracción de EBRT es obligatoria. Esto permite el uso de márgenes de PTV reducidos (5 mm desde ITV45). La dosis al PTV45 debe ser homogénea, con al menos el 95% del PTV cubierto por la isodosis de prescripción del 95%, y la dosis máxima inferior al 107% de la dosis prescrita. Se necesita especial atención para la irradiación de OAR en estrecha proximidad al CTV-T HR (vejiga, recto, sigmoide e intestino). Se genera un contorno de ayuda con un margen de 10 mm alrededor del CTV-T HR (CTV-T HR +10 mm). La dosis dentro de este contorno de ayuda debe ser inferior al 103% de 45 Gy para evitar puntos calientes en las paredes de los OAR que probablemente también reciban una dosis considerable de BT. Los ganglios linfáticos se potenciarán mediante la técnica de refuerzo integrado simultáneo (SIB). El uso de principios de planificación de dosis de probabilidad de cobertura (CoP) para el refuerzo de ganglios linfáticos es obligatorio.

Aunque se puede seguir la práctica institucional para el refuerzo ganglionar y los niveles de dosis, la recomendación dada dentro de este protocolo para el refuerzo ganglionar es que la dosis total de EBRT + BT debe preferiblemente estar en el rango de 55-60 Gy EQD2. La dosis total a los PTV-Ns de aproximadamente 60 Gy EQD2 se puede lograr con los siguientes esquemas de fraccionamiento:

• Dentro de la pelvis verdadera: EBRT con SIB 25x2.2 Gy = 55 Gy de dosis física. Este esquema equivale a 56 Gy EQD2 de EBRT + 3-4 Gy EQD2 de BT, lo que resulta en una dosis total de ~60 Gy EQD2.
• Fuera de la pelvis verdadera: EBRT con SIB 25x2.3 Gy = 57.5 Gy de dosis física. Este esquema equivale a ~59 Gy EQD2 y la contribución de la dosis de BT es insignificante.

Todos los pacientes deben recibir cisplatino semanal concurrente (40 mg/m2) durante las 5 semanas de EBRT, según el protocolo institucional estándar. Si es posible, puede ser ventajoso iniciar la EBRT y la quimioterapia concomitante al comienzo de una semana para evitar la pérdida de 2 días en el tiempo total de tratamiento (OTT) ya durante el primer fin de semana.

La EBRT es seguida por braquiterapia adaptativa guiada por resonancia magnética (IGABT). El tiempo total de tratamiento (OTT), definido desde la primera fracción de haz externo hasta que se administra la dosis de la fracción final de haz externo o braquiterapia, debe ser < 50 días. Para obtener la regresión máxima, el tratamiento siempre debe iniciarse con EBRT y quimioterapia concomitante durante 4-5 semanas antes de aplicar la BT en semanas. El uso sistemático de aplicadores intracavitarios e intersticiales combinados (basados en molde, anillo, óvulos individuales) es un enfoque preferido para la adaptación de dosis adecuada, que es la escalada de dosis, en particular para enfermedad paramétrica avanzada y/o el ahorro de dosis en órganos adyacentes en riesgo. La primera fracción de BT debe planificarse basándose en resonancia magnética con el aplicador in situ. El contorneado tanto del tumor como de los OAR se realiza para cada inserción/implante de aplicadores de BT mediante contorneado en secuencias de resonancia magnética (para)transversales ponderadas en T2 en un sistema de planificación de dosis de braquiterapia 3D dedicado de acuerdo con las Recomendaciones GEC ESTRO y el informe ICRU-89. Las restricciones de planificación de dosis blandas y duras se detallan en el protocolo. Las dosis se expresan como dosis total de EBRT y BT (cada una convertida a EQD2). Las restricciones duras deben lograrse en al menos el 90-95% de los pacientes (por parámetro), mientras que las restricciones blandas deben lograrse en al menos el 70-80% de los pacientes (por parámetro). Las prioridades y el equilibrio entre diferentes parámetros de DVH se basan en las prioridades terapéuticas (probabilidad de control tumoral versus riesgo de morbilidad) así como en el nivel de evidencia del efecto dosis para un punto final determinado. El registro y reporte de dosis sigue las recomendaciones del informe ICRU-89.

La CRT estándar de cuidado se combinará con los siguientes fármacos de estudio:

Pembrolizumab: 5 administraciones intravenosas de Pembrolizumab (200 mg) cada 3 semanas con la primera administración al inicio de la quimiorradioterapia, seguidas de dosis posteriores de 400 mg IV de Pembrolizumab a intervalos de 6 semanas, comenzando en la semana 16 hasta la semana 102 con un máximo de 15 ciclos. Pembrolizumab puede suspenderse después del primer año (semana 54) en caso de no evidencia de enfermedad. Lenvatinib: la combinación con Lenvatinib comenzará después de la recuperación de la CRT, junto con los ciclos semanales de 6 semanas de Pembrolizumab, por ejemplo, alrededor de 8-9 semanas después de la braquiterapia (semana 16), a una dosis de 20 mg diarios por vía oral y continuará hasta la semana 48. A los pacientes se les proporcionará una tarjeta de dosificación para Lenvatinib para completar durante el período de tratamiento. Se pedirá a todos los pacientes que completen la tarjeta de dosificación una vez al día en el momento de administrar Lenvatinib. Incluirá la siguiente información: fecha de dosificación, dosis, hora de dosificación, dosis omitida y razón de la omisión. Se les pedirá que traigan la tarjeta de dosificación, junto con sus paquetes de medicación usados, durante su visita posterior y se utilizará para evaluar el cumplimiento.

Los parámetros hematológicos y la función orgánica se verificarán mediante análisis de sangre antes de cada administración de Pembrolizumab y análisis de orina antes de cada otra administración.

Se prefiere adquirir imágenes tumorales mediante tomografía computarizada (TC) para una evaluación uniforme de la respuesta. Para el abdomen y la pelvis, también se puede utilizar resonancia magnética (RM) con contraste cuando la TC con contraste yodado está contraindicada, o cuando la práctica local lo exige. La RM es la modalidad preferida para la imagen del tumor primario cuando esté indicado. La imagen tumoral inicial en la preselección (RM y TC) debe haberse realizado dentro de los 28 días previos a la fecha de registro. El equipo de estudio del sitio debe revisar las imágenes previas al tratamiento para confirmar que el participante tiene enfermedad medible según RECIST 1.1 en el diagnóstico. Las imágenes tumorales realizadas como parte del manejo clínico de rutina son aceptables para su uso como imágenes de selección tumoral si son de calidad diagnóstica y se realizaron dentro de los 28 días previos a la fecha de registro. Las imágenes tumorales de seguimiento deben realizarse según la práctica clínica estándar. La RM se realiza a los 3 meses y a los 12 meses (SOC), la TC de tórax/abdomen se realiza a los 12, 24 y 36 meses. Según indicaciones clínicas, la RM puede repetirse a los 6 meses (SOC).

Consideraciones éticas Consideraciones éticas relacionadas con el ensayo clínico, incluido el beneficio esperado para el sujeto individual o grupo de pacientes representado por los sujetos del ensayo, así como la naturaleza y extensión de la carga y los riesgos. Pembrolizumab y Lenvatinib son fármacos contra el cáncer que han demostrado ser efectivos contra otros cánceres, tanto solos como en combinación, como para el cáncer de útero. Pembrolizumab también funciona bien en combinación con quimioterapia para el cáncer de cuello uterino avanzado o metastásico y ha demostrado ser beneficioso durante y después de la quimiorradiación para el cáncer de cuello uterino localmente avanzado. El estudio plantea la hipótesis de que, además de la monoterapia concurrente y con Pembrolizumab, la adición de Lenvatinib administrada después de la CRT y la braquiterapia conducirá a mejores resultados en esta población de pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado que se considera que tienen un alto riesgo de recurrencia basado en factores de riesgo establecidos.

Pembrolizumab y Lenvatinib pueden causar efectos secundarios (detallados en el protocolo). Los pacientes pueden experimentar efectos secundarios que a veces pueden ser graves o potencialmente mortales, y/o efectos secundarios que pueden ocurrir después de dejar de tomar Pembrolizumab. Los efectos secundarios pueden ocurrir en varios tejidos y órganos al mismo tiempo. Los siguientes efectos secundarios de Pembrolizumab son comunes (pueden afectar a más de 10-20 personas de cada 100 que reciben Pembrolizumab): picazón en la piel; heces sueltas o acuosas, diarrea, tos. Los siguientes efectos secundarios con Lenvatinib son comunes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas): presión arterial alta; sangrado; irritación o malestar de la vejiga (cistitis); pérdida de peso; diarrea.

Además de los efectos secundarios de los fármacos del estudio, participar en el estudio costará a los pacientes tiempo extra, requiere estancias hospitalarias más numerosas y potencialmente más largas, e implica cierta incomodidad por las mediciones adicionales que forman parte del estudio.