高リスク局所進行性子宮頸癌患者におけるペムブロリズマブとレンバチニブ

根拠 化学放射線療法（CRT：外部照射放射線療法と週1回のシスプラチンの併用）に続く小線源治療は、局所進行性子宮頸癌（LACC）患者に対する標準的な第一線治療として維持されてきた。 過去数十年間にわたり、EMBRACE研究を通じて放射線療法の主要な改善が先駆的に行われた。 最近では、CRTに加えて反応適応型の高度なMRI画像誘導腔内±組織内小線源治療（MR-IGABT）を受けた1318例の患者の転帰データが報告されている。 この線量増強アプローチにより、5年局所制御率92％、骨盤制御率87％、無病生存率（DFS）68％が達成された。 このコホートでは、IIIB期で5年全生存率（OS）64％、リンパ節陽性患者で67％が観察された。 これらの結果は、骨盤制御に対するMR-IGABTの有効性を本質的に確認するとともに、より効果的な全身治療アプローチの必要性も示している。 再発リスクが最も高く、3年DFSが低下する患者には、骨盤および大動脈周囲領域に複数のリンパ節が存在する患者、腺癌/腺扁平上皮癌の組織型を有する患者、CRTに対する反応が不良な患者が含まれる。

抗血管新生療法と免疫チェックポイント阻害療法の両方が子宮頸癌において独立して作用することを考慮すると、併用アプローチは相乗効果と転帰の改善に関連する可能性がある。 最近、第III相無作為化プラセボ対照試験KEYNOTE A-18では、FIGO 2014分類のIB2-IIB期でリンパ節陽性、またはIII-IVA期（リンパ節状態に関わらず）と定義される高リスク局所進行性子宮頸癌患者を対象に、CRTと抗PD-1ペムブロリズマブの併用を検討した。 中央追跡期間17.9ヶ月において、2年時点での無増悪生存率（PFS）が11％改善（68％対57％）することが示された。 放射線療法中および小線源治療近傍（高線量分割が用いられる）での免疫療法のタイミングは、「炎症を起こした」腫瘍微小環境と小線源治療で投与される高線量放射線分割を利用することで、「免疫療法反応」を最大限に同期させる可能性がある。 レンバチニブは、CRTの急性副作用の十分な治癒を可能にするため、最終CRTおよび小線源治療後8週間以内に開始しない。

本研究は、同時併用療法およびペムブロリズマブ単剤療法に加えて、CRTおよび小線源治療後に投与されるレンバチニブの追加が、確立された危険因子に基づき再発リスクが高いと判断される局所進行性子宮頸癌患者集団において、転帰の改善につながると仮定する。

目的 本試験の主要目的は、化学放射線療法とペムブロリズマブに続いてペムブロリズマブとレンバチニブで治療された高リスク局所進行性子宮頸癌女性における、24ヶ月時点の無増悪生存率（PFS）（研究者評価RECIST 1.1による）を評価することである。 副次的目的には、全生存率（OS）、局所および領域制御；医師報告有害事象（CTCAE v5.0）および患者報告転帰（EORTC QLQ-C30およびCX-24）；関連する組織、血液、画像に基づくトランスレーショナルリサーチが含まれる。

介入 患者は標準治療である化学放射線療法（CRT：外部照射放射線療法と週1回のシスプラチンの併用）を受ける。 事前スクリーニング時の初期腫瘍画像は、登録日の28日以内に実施されている必要がある。 施設の研究チームは、治療前画像を確認し、参加者が診断時にRECIST 1.1に基づく測定可能な疾患を有することを確認しなければならない。 標的定義と線量報告はICRU-89に従い、プロトコルに詳細が記載されている。 選択的リンパ節標的体積はリスクベースであり、EMBRACE-IIに従う。これには、以下の患者における腎血管交叉部までの選択的大動脈周囲放射線療法が含まれる：総腸骨リンパ節またはそれ以上に≥1の病理学的リンパ節、または≥3の病理学的リンパ節。 危険臓器（OAR）に関しては、腸については腸間膜を含む外側ループを、骨については坐骨結節からPTVの25mm上方までの全骨を輪郭描画する。

画像誘導強度変調放射線療法（IG-IMRT）の使用が必須であり、可能であれば回転IMRTが望ましい。 各外部照射分割前の3D画像誘導（コーンビームCT（CBCT）または同等の画像誘導）が必須である。 これにより、縮小PTVマージン（ITV45から5mm）の使用が可能となる。 PTV45への線量は均一であるべきで、PTVの少なくとも95％が95％処方等線量でカバーされ、最大線量は処方線量の107％未満である必要がある。 CTV-T HR（膀胱、直腸、S状結腸、腸）に近接するOAR照射には特別な注意が必要である。 CTV-T HR周囲に10mmのマージンを持つ補助輪郭（CTV-T HR +10mm）が生成される。 この補助輪郭内の線量は、OAR壁におけるホットスポットを避けるため、45Gyの103％未満であるべきであり、OAR壁は相当量の小線源治療線量も受けやすい。 リンパ節は同時積分ブースト（SIB）技術によってブーストされる。 リンパ節ブーストにはカバレッジ確率（CoP）線量計画原則の使用が必須である。

リンパ節ブーストと線量レベルに関する施設の慣行に従うことができるが、本プロトコル内で推奨されるリンパ節ブーストは、総外部照射+小線源治療線量が好ましくは55-60 Gy EQD2の範囲であるべきであるというものである。 PTV-Nsへの総線量約60 Gy EQD2は、以下の分割スケジュールで達成できる：

• 真骨盤内：SIBを伴う外部照射 25x2.2Gy=55Gy物理線量。 このスケジュールは56 Gy EQD2外部照射+小線源治療からの3-4 Gy EQD2に相当し、総線量~60 Gy EQD2となる。
• 真骨盤外：SIBを伴う外部照射 25x2.3Gy=57.5 Gy物理線量。 このスケジュールは~59 Gy EQD2に相当し、小線源治療線量の寄与は無視できる。

すべての患者は、標準的な施設プロトコルに基づき、外部照射の5週間にわたって週1回のシスプラチン（40 mg/m2）を同時併用として投与されるべきである。 可能であれば、外部照射と併用化学療法を週初めに開始することは、最初の週末ですでに総治療期間（OTT）で2日間の喪失を避けるのに有利である可能性がある。

外部照射の後には、MRI誘導適応的小線源治療（IGABT）が行われる。 最初の外部照射分割から最終の外部照射または小線源治療分割線量が投与されるまでと定義される総治療期間（OTT）は<50日であるべきである。 最大の退縮を得るためには、治療は常に外部照射と併用化学療法で開始し、小線源治療が適用される前に4-5週間継続されるべきである。 腔内および組織内アプリケータの併用（個別の型、リング、卵形に基づく）の体系的使用は、特に進行した傍子宮組織病変に対する線量増強および/または隣接する危険臓器に対する線量回避のために適切な線量適応を行うための好ましいアプローチである。 最初の小線源治療分割は、アプリケータが留置された状態でのMRIに基づいて計画されなければならない。 腫瘍とOARの両方の輪郭描画は、GEC ESTRO勧告およびICRU-89報告書に従い、専用の3D小線源治療線量計画システムにおいて、T2強調（準）横断MRIシーケンス上で、各小線源治療アプリケータの挿入/留置ごとに実施される。 ソフトおよびハード線量計画制約はプロトコルに詳細が記載されている。 線量は総外部照射および小線源治療線量（それぞれEQD2に変換）として表される。 ハード制約は少なくとも90-95％の患者（パラメータごと）で達成されるべきであり、ソフト制約は少なくとも70-80％の患者（パラメータごと）で達成されるべきである。 異なるDVHパラメータ間の優先順位とバランスは、治療的優先順位（腫瘍制御の可能性対罹病率のリスク）および特定のエンドポイントに対する線量効果のエビデンスレベルに基づく。 線量記録と報告はICRU-89報告書の勧告に従う。

標準治療CRTは以下の研究薬と併用される：

ペムブロリズマブ：ペムブロリズマブ（200 mg）の静脈内投与を3週間毎に5回、最初の投与を化学放射線療法の開始時に行い、その後400 mg IVペムブロリズマブを6週間間隔で、16週から102週まで最大15サイクル投与する。 ペムブロリズマブは、1年後（54週）に疾患の証拠がない場合、保留される可能性がある。 レンバチニブ：レンバチニブとの併用は、CRTからの回復後、6週間毎のペムブロリズマブサイクルとともに開始される。例えば、小線源治療後約8-9週（16週）に、20 mg毎日経口投与で開始され、48週まで継続される。 患者には、治療期間中に記入するレンバチニブ投与カードが提供される。 すべての患者は、レンバチニブを投与する際に、毎日1回投与カードに記入するよう求められる。 これには以下の情報が含まれる：投与日、投与量、投与時間、投与漏れ、投与漏れの理由。 患者は、その後の来院時に投与カードと使用済みの薬剤パックを持参するよう求められ、これらは遵守状況の評価に使用される。

血液学的パラメータと臓器機能は、各ペムブロリズマブ投与前の血液検査および1回おきの投与前の尿検査によってチェックされる。

腫瘍画像は、均一な反応評価のためにコンピュータ断層撮影（CT）で取得することが望ましい。 腹部および骨盤については、ヨード造影剤を用いたCTが禁忌である場合、または地域の慣行が要求する場合、造影剤を用いた磁気共鳴画像法（MRI）も使用できる。 MRIは、適応がある場合の原発腫瘍の画像化に好ましいモダリティである。 事前スクリーニング時の初期腫瘍画像（MRIおよびCT）は、登録日の28日以内に実施されている必要がある。 施設の研究チームは、治療前画像を確認し、参加者が診断時にRECIST 1.1に基づく測定可能な疾患を有することを確認しなければならない。 日常臨床管理の一部として実施された腫瘍画像は、診断品質であり、登録日の28日以内に実施されている場合、スクリーニング腫瘍画像として使用可能である。 追跡腫瘍画像は標準的な臨床慣行に従って実施されるべきである。 MRIは3ヶ月および12ヶ月（標準治療）に実施され、胸部/腹部CTは12、24、36ヶ月に実施される。 臨床的適応に基づき、MRIは6ヶ月（標準治療）に繰り返される可能性がある。

倫理的配慮 臨床試験に関する倫理的配慮には、試験対象者によって代表される個々の被験者または患者集団に対する期待される利益、ならびに負担とリスクの性質および程度が含まれる。ペムブロリズマブとレンバチニブは、子宮体癌など他の癌に対して単独および併用で有効性が証明されている抗癌剤である。 ペムブロリズマブは、進行または転移性子宮頸癌に対する化学療法との併用でも良好に作用し、局所進行性子宮頸癌に対する化学放射線療法中および後に有益であることが示されている。 本研究は、同時併用療法およびペムブロリズマブ単剤療法に加えて、CRTおよび小線源治療後に投与されるレンバチニブの追加が、確立された危険因子に基づき再発リスクが高いと判断される局所進行性子宮頸癌患者集団において、転帰の改善につながると仮定する。

ペムブロリズマブとレンバチニブは副作用を引き起こす可能性がある（プロトコルに詳細記載）。 患者は、時として重篤または生命を脅かす可能性のある副作用、および/またはペムブロリズマブ中止後に発生する可能性のある副作用を経験する可能性がある。 副作用は、複数の組織や臓器で同時に発生する可能性がある。 ペムブロリズマブの以下の副作用は一般的である（ペムブロリズマブを受ける100人中10-20人以上に影響する可能性がある）：皮膚のかゆみ；緩いまたは水様便、下痢、咳。 レンバチニブの以下の副作用は一般的である（10人中1人以上に影響する可能性がある）：高血圧；出血；膀胱の刺激または不快感（膀胱炎）；体重減少；下痢。

研究薬の副作用に加えて、研究への参加は患者に追加の時間を要し、より多くかつ潜在的に長い入院を必要とし、研究の一部である追加測定によるある程度の不快感を伴う。