Pembrolizumab og Lenvatinib hos patienter med højrisiko lokalavanceret livmoderhalskræft

Rationale Kemoradiation (CRT: kombineret ekstern stråleterapi med ugentlig cisplatin) efterfulgt af brachyterapi er forblevet standard førstelinjebehandlingen for patienter med lokalt fremskreden livmoderhalskræft (LACC). I de sidste årtier er store forbedringer inden for stråleterapi blevet banebrydende gennem EMBRACE-studierne. For nylig er resultatdata for 1318 patienter, der gennemgik respons-adaptiv avanceret MR-billedguidet intrakavitær +/- interstitiel brachyterapi (MR-IGABT) ud over CRT, blevet rapporteret. Denne doseeskalerende tilgang resulterede i 5-års lokal kontrol på 92%, bekkenkontrol på 87% og sygdomsfri overlevelse (DFS) på 68%. I denne kohorte blev der observeret en 5-års OS på 64% for stadium IIIB og 67% for knudepositive patienter. Disse resultater bekræfter i bund og grund både effektiviteten af MR-IGABT til bekkenkontrol, men også behovet for mere effektive systemiske terapitilgange. Patienter med størst risiko for recidiv og reduceret 3-års DFS inkluderer patienter med tilstedeværelse af flere knuder i bekken- og paraaortalregionen eller adenokarcinom/adenosquamøs karcinom histologisk type og dem med dårligt respons på CRT.

I betragtning af at både anti-angiogenese og immuncheckpoint-blokade virker uafhængigt i livmoderhalskræft, kan en kombinationstilgang være forbundet med synergi og forbedrede resultater. For nylig undersøgte den fase III randomiserede placebo-kontrollerede KEYNOTE A-18-prøve kombinationen af CRT med anti-PD-1 Pembrolizumab hos patienter med højrisiko lokalt fremskreden livmoderhalskræft defineret som FIGO 2014 stadium IB2-IIB med knudepositiv sygdom eller stadium III-IVA uanset nodalstatus. Med en median opfølgning på 17,9 måneder blev der demonstreret en 11% fordel i progressionsfri overlevelse (PFS) ved 2 år (68% vs. 57%). Timing af immunterapi under stråleterapi og tæt på brachyterapi (hvor høj dosis pr. fraktion anvendes) kan muliggøre maksimal synkronisering af "immunoterapirespons" ved at udnytte det "inflammatoriske" tumormikromiljø og en høj stråleterapidosisfraktion, der administreres ved hjælp af brachyterapi. Lenvatinib vil blive påbegyndt ikke tidligere end 8 uger efter den sidste CRT og brachyterapi for at sikre tilstrækkelig heling af akutte bivirkninger fra CRT.

Studiet formoder, at ud over samtidig og Pembrolizumab-monoterapi vil tilføjelsen af Lenvatinib administreret efter CRT og brachyterapi føre til forbedrede resultater i denne højrisikopopulation af patienter med lokalt fremskreden livmoderhalskræft.

Objective Det primære mål med forsøget er at evaluere progressionsfri overlevelse (PFS) ved 24 måneder (vurderet af undersøger ved hjælp af RECIST 1.1) hos kvinder med højrisiko lokalt fremskreden livmoderhalskræft behandlet med kemoradiotherapi og Pembrolizumab efterfulgt af Pembrolizumab og Lenvatinib. Sekundære mål inkluderer total overlevelse (OS), lokal og regional kontrol; lægerapporteret toksicitet (CTCAE v5.0) og patientrapporterede resultater (EORTC QLQ-C30 og CX-24); samt tilhørende væv-, blod- og billedbaseret translationsforskning.

Interventions Patienter vil gennemgå standard kemoradiation (CRT: kombineret ekstern stråleterapi med ugentlig cisplatin). Indledende tumorimaging ved forundersøgelse skal være udført inden for 28 dage før registreringsdatoen. Studiets lokale team skal gennemgå forbehandlingsbilleder for at bekræfte, at deltageren har målebar sygdom ifølge RECIST 1.1 ved diagnosen. Måldefinition og doserapportering følger ICRU-89 og er detaljeret i protokollen. Det elektive knudemålningsvolumen er risikobaseret og følger EMBRACE-II, som inkluderer elektiv para-aortal stråleterapi op til krydsningen af nyrekarrene hos patienter med: ≥ 1 patologisk knude ved fælles iliaca eller derover ELLER ≥ 3 patologiske knuder. Med hensyn til risikoorganer (OAR) for tarm kontureres de ydre sløjfer inklusive mesenteriet, og for knogler kontureres hele knoglen fra tuber ischiadicum til 25mm over PTV.

Brug af billedguidet intensitetsmoduleret stråleterapi (IG-IMRT) helst med roterende IMRT er obligatorisk. 3D-billedguidning (Cone Beam CT (CBCT) eller tilsvarende billedguidning) før hver EBRT-fraktion er obligatorisk. Dette muliggør brug af reducerede PTV-marginer (5mm fra ITV45). Dosen til PTV45 skal være homogen, med mindst 95% af PTV dækket af 95% receptisodosen, og dosis maksimum mindre end 107% af den ordinerede dosis. Særlig opmærksomhed er nødvendig for OAR-bestråling tæt på CTV-T HR (blære, endetarm, sigmoideum og tarm). En hjælpekontur med en margin på 10 mm genereres omkring CTV-T HR (CTV-T HR +10mm). Dosen inden for denne hjælpekontur skal være mindre end 103% af 45Gy for at undgå hotspots i OAR-vægge, der sandsynligvis også modtager betydelig BT-dosis. Lymfeknuder vil blive boostet med samtidig integreret boost (SIB)-teknik. Brug af dækningssandsynlighed (CoP) dosisplanlægningsprincipper til lymfeknudeboost er obligatorisk.

Selvom institutionel praksis for nodal boost og dosisniveauer kan følges, er anbefalingen i denne protokol for nodal boost, at total EBRT + BT-dosis helst skal være i intervallet 55-60 Gy EQD2. Total dosis til PTV-Ns på omkring 60 Gy EQD2 kan opnås med følgende fraktioneringsskemaer:

• Inde i det sande bekken: EBRT med SIB 25x2.2Gy=55Gy fysisk dosis. Dette skema svarer til 56 Gy EQD2 EBRT + 3-4 Gy EQD2 fra BT, hvilket resulterer i en total dosis på ~60 Gy EQD2.
• Uden for det sande bekken: EBRT med SIB 25x2.3Gy=57.5 Gy fysisk dosis. Dette skema svarer til ~59 Gy EQD2, og BT-dosisbidraget er ubetydeligt.

Alle patienter skal modtage samtidig ugentlig cisplatin (40 mg/m2) i løbet af de 5 uger med EBRT, baseret på standard institutionel protokol. Hvis muligt, kan det være en fordel at påbegynde EBRT og samtidig kemoterapi i begyndelsen af en uge for at undgå tab af 2 dage i den samlede behandlingstid (OTT) allerede i den første weekend.

EBRT efterfølges af MR-guidet adaptiv brachyterapi (IGABT). Den samlede behandlingstid (OTT), defineret fra den første eksterne strålefraktion til den sidste eksterne stråle- eller brachyterapifraktionsdosis afleveres, skal være < 50 dage. For at opnå maksimal regression skal behandlingen altid påbegyndes med EBRT og samtidig kemoterapi i 4-5 uger, før BT anvendes i uger. Systematisk brug af kombinerede intrakavitære og interstitielle applikatorer (baseret på individuel form, ring, æggestokke) er en foretrukken tilgang til passende dosisadaptation, som er dosiseskalering især for fremskreden parametrisk sygdom og/eller dosissparing i tilstødende risikoorganer. Den første BT-fraktion skal planlægges baseret på MR med applikator in situ. Konturering for både tumor og OAR udføres for hver indsættelse/implantation af BT-applikatorer ved konturering på T2-vægtede (para)-transversale MR-sekvenser i et dedikeret 3D brachyterapi dosisplanlægningssystem i henhold til GEC ESTRO-anbefalingerne og ICRU-89-rapporten. Bløde og hårde dosisplanlægningsbegrænsninger er detaljeret i protokollen. Doser udtrykkes som total EBRT og BT-dosis (hver konverteret til EQD2). Hårde begrænsninger skal opnås hos mindst 90-95% af patienter (pr. parameter), mens bløde begrænsninger skal opnås hos mindst 70-80% af patienter (pr. parameter). Prioriteringerne og balancen mellem forskellige DVH-parametre er baseret på terapeutiske prioriteringer (sandsynlighed for tumorkontrol versus risiko for morbiditet) samt bevisniveauet for doseeffekt for et givent endepunkt. Dosisregistrering og rapportering følger anbefalingerne i ICRU-89-rapporten.

Standard CRT vil blive kombineret med følgende undersøgelseslægemidler:

Pembrolizumab: 5 intravenøse doseringer af Pembrolizumab (200 mg) hver 3. uge med den første dosering ved starten af kemoradiotherapi, efterfulgt af efterfølgende doser på 400 mg IV Pembrolizumab med 6 ugers intervaller, startende uge 16 op til uge 102 med maksimalt 15 cyklusser. Pembrolizumab kan tilbageholdes efter 1. år (uge 54) i tilfælde af ingen tegn på sygdom. Lenvatinib: kombinationen med Lenvatinib vil starte efter restitution fra CRT, sammen med de 6 ugentlige cyklusser af Pembrolizumab, f.eks. omkring 8-9 uger efter brachyterapi (uge 16), i en dosis på 20 mg daglig oral og vil fortsætte op til uge 48. Patienter vil blive forsynet med en doseringskort for Lenvatinib, der skal udfyldes i løbet af behandlingsperioden. Alle patienter vil blive bedt om at udfylde doseringskortet en gang dagligt på tidspunktet for Lenvatinib-dosering. Det vil inkludere følgende information: doseringsdato, dosis, doseringstidspunkt, dosering sprunget over og årsag til udeladt dosering. De vil blive bedt om at medbringe doseringskortet sammen med deres brugte medicinpakninger under deres efterfølgende besøg, og det vil blive brugt til at vurdere compliance.

Hematologiske parametre og organfunktion vil blive kontrolleret gennem blodprøver før hver administration af Pembrolizumab og urinanalyse før hver anden administration.

Tumorimaging foretrækkes at blive indhentet ved computertomografi (CT) til ensartet responsvurdering. For abdomen og bekken kan kontrastforstærket magnetisk resonansimaging (MR) også anvendes, når CT med jodholdigt kontrast er kontraindiceret, eller når lokal praksis påbyder det. MR er den foretrukne modalitet for billeddannelse af den primære tumor, når det er angivet. Indledende tumorimaging ved forundersøgelse (MR og CT) skal være udført inden for 28 dage før registreringsdatoen. Studiets lokale team skal gennemgå forbehandlingsbilleder for at bekræfte, at deltageren har målebar sygdom ifølge RECIST 1.1 ved diagnosen. Tumorimaging udført som en del af rutinemæssig klinisk behandling er acceptabelt til brug som screenings-tumorimaging, hvis de er af diagnostisk kvalitet og udført inden for 28 dage før registreringsdatoen. Opfølgende tumorimaging skal udføres i henhold til standard klinisk praksis. MR udføres ved 3 måneder og ved 12 måneder (SOC), CT thorax/abdomen udføres ved 12, 24 og 36 måneder. Baseret på kliniske indikationer kan MR gentages ved 6 måneder (SOC).

Ethical considerations Etiske overvejelser vedrørende det kliniske forsøg inklusive den forventede fordel for den enkelte forsøgsperson eller gruppen af patienter repræsenteret af forsøgspersonerne samt art og omfang af byrde og risici. Pembrolizumab og Lenvatinib er kræftlægemidler, der har vist sig effektive mod andre kræftformer, både alene og i kombination, såsom for livmoderkræft. Pembrolizumab virker også godt i kombination med kemoterapi for fremskreden eller metastatisk livmoderhalskræft og har vist sig gavnlig under og efter kemoradiation for lokalt fremskreden livmoderhalskræft. Studiet formoder, at ud over samtidig og Pembrolizumab-monoterapi vil tilføjelsen af Lenvatinib administreret efter CRT og brachyterapi føre til forbedrede resultater i denne population af patienter med lokalt fremskreden livmoderhalskræft, der anses for at have høj risiko for recidiv baseret på etablerede risikofaktorer.

Pembrolizumab og Lenvatinib kan forårsage bivirkninger (detaljeret i protokollen). Patienter kan opleve bivirkninger, der undertiden kan være alvorlige eller livstruende, og/eller bivirkninger, der kan opstå efter, at du er holdt op med Pembrolizumab. Bivirkningerne kan forekomme i flere væv og organer på samme tid. Følgende bivirkninger af Pembrolizumab er almindelige (kan påvirke mere end 10-20 personer ud af 100 personer, der modtager Pembrolizumab): Kløende hud; løse eller vandige afføringer, diarré, hoste. Følgende bivirkninger med Lenvatinib er almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 personer): højt blodtryk; blødning; blæreirritation eller ubehag (cystitis); vægttab; diarré.

Ud over bivirkninger fra undersøgelseslægemidlerne vil deltagelse i studiet koste patienter ekstra tid, kræve flere og potentielt længere ophold på hospitalet og involvere noget ubehag fra de yderligere målinger, der er en del af studiet.