Pembrolizumab és Lenvatinib magas kockázatú, lokálisan előrehaladott méhnyakrákban szenvedő betegeknél

A kemoradiáció (CRT: külső sugárkezelés és heti ciszplatin kombinációja) utáni brachiterápia továbbra is a helyileg előrehaladott méhnyakrák (LACC) betegek első vonalbeli standard kezelése. Az elmúlt évtizedekben a sugárterápia jelentős fejlődését az EMBRACE tanulmányok indították el. A legutóbb 1318 beteg eredményadatait jelentették be, akik a CRT mellett válasz-adaptált, fejlett MRI-képvezérelt intracavitárius +/- intersticiális brachiterápián (MR-IGABT) estek át. Ez a dózisfokozó megközelítés 92%-os 5 éves lokális kontrollt, 87%-os medencei kontrollt és 68%-os betegségmentes túlélést (DFS) eredményezett. Ebben a kohorszban 64%-os 5 éves teljes túlélést (OS) figyeltek meg IIIB stádiumú betegeknél és 67%-ot csomó pozitív betegeknél. Ezek az eredmények lényegében megerősítik mind az MR-IGABT hatékonyságát a medencei kontroll szempontjából, mind az effektívebb szisztémás terápiás megközelítések szükségességét. A legnagyobb kockázatnak kitett betegek a kiújulásra és a csökkent 3 éves DFS-re a medencei és paraaortális régióban található több csomó jelenléte, az adenó/adenosquamous carcinoma hisztológiai típus, valamint a rossz válasz a CRT-re.

Figyelembe véve, hogy mind az antiangiogenezis, mind az immuncheckpoint-blokád függetlenül hat a méhnyakrákban, a kombinált megközelítés szinergiával és javult eredményekkel járhat. A közelmúltban a III. fázisú, randomizált, placebó-kontrollált KEYNOTE A-18 vizsgálat a CRT és az anti-PD-1 Pembrolizumab kombinációját vizsgálta magas kockázatú, helyileg előrehaladott méhnyakrákos betegeknél, akiket a FIGO 2014 IB2-IIB stádiumú, csomó pozitív betegségként vagy III-IVA stádiumként definiáltak, függetlenül a csomóállapottól. 17,9 hónapos medián követéssel 11%-os progressziómentes túlélési (PFS) előnyt mutattak ki 2 évnél (68% vs 57%). Az immunterápia időzítése a sugárkezelés alatt és a brachiterápia közelében (ahol nagy frakciónkénti dózist alkalmaznak) lehetővé teheti az „immunterápiás válasz” maximális szinkronizálását a „gyulladt” tumor mikro környezet és a brachiterápiával alkalmazott nagy sugárterápiás dózis frakció kihasználásával. A Lenvatinib kezelést nem korábban, mint 8 héttel az utolsó CRT és brachiterápia után kezdik meg, hogy a CRT akut mellékhatásainak megfelelő gyógyulása bekövetkezzen.

A vizsgálat feltételezi, hogy a párhuzamos és Pembrolizumab monoterápián túl a CRT és brachiterápia után alkalmazott Lenvatinib hozzáadása javult eredményekhez vezet ebben a magas kockázatú, helyileg előrehaladott méhnyakrákos betegpopulációban.

Cél A vizsgálat elsődleges célja a progressziómentes túlélés (PFS) értékelése 24 hónapnál (a vizsgálatvezető által értékelt RECIST 1.1 szerint) magas kockázatú, helyileg előrehaladott méhnyakrákos nőknél, akiket kemoradioterápiával és Pembrolizmabbal, majd Pembrolizmabbal és Lenvatinibbal kezelnek. Másodlagos célok közé tartozik a teljes túlélés (OS), a lokális és regionális kontroll; az orvos által jelentett toxicitás (CTCAE v5.0) és a beteg által jelentett eredmények (EORTC QLQ-C30 és CX-24); valamint a kapcsolódó szöveti, vér- és képalkotás alapú transzlációs kutatás.

Beavatkozások A betegek átesnek a standard ellátású kemoradiációkon (CRT: külső sugárkezelés és heti ciszplatin kombinációja). A kezdeti tumor képalkotást a előszűréskor 28 napon belül kellett elvégezni a regisztráció dátuma előtt. A helyszíni vizsgálati csapatnak át kell tekintenie a kezelés előtti képeket, hogy megerősítse, hogy a résztvevőnek mérhető betegsége van a diagnózisnál RECIST 1.1 szerint. A célterület meghatározása és dózisjelentés az ICRU-89 szerint történik, és részletesen le van írva a protokollban. Az elektív csomó célterülete kockázatalapú, és az EMBRACE-II-t követi, amely magában foglalja az elektív paraaortális sugárkezelést a veserek érkereszteződéséig azoknál a betegeknél, akiknél: ≥ 1 patológiai csomó a közös csípőérnél vagy felette VAGY ≥ 3 patológiai csomó. A kockázati szervek (OAR) tekintetében a bél külső hurkait kontúrozzák, beleértve a mezenteriumot, és a csontok esetében a teljes csontot az ischiális tuberculumtól a PTV feletti 25 mm-ig kontúrozzák.

A képvezérelt intenzitásmodulált sugárterápia (IG-IMRT) használata, lehetőleg rotációs IMRT-vel, kötelező. 3D képvezérlés (Cone Beam CT (CBCT) vagy egyenértékű képvezérlés) minden EBRT frakció előtt kötelező. Ez lehetővé teszi a csökkentett PTV margók (5 mm az ITV45-től) használatát. A PTV45 dózisának homogénnek kell lennie, legalább 95%-át a PTV-nek a 95%-os előírt izodózis fedje, és a maximális dózis kevesebb, mint a előírt dózis 107%-a. Különös figyelmet igényel az OAR sugárzása a CTV-T HR közelében (hólyag, végbél, szigmabél és bél). Egy segédkontúr 10 mm-es margóval jön létre a CTV-T HR körül (CTV-T HR +10mm). A dózisnak ezen a segédkontúron belül kevesebbnek kell lennie, mint 45Gy 103%-a, hogy elkerüljük a hotspotokat az OAR falakban, amelyek valószínűleg jelentős BT dózist is kapnak. A nyirokcsomókat egyidejű integrált boost (SIB) technikával boostolják. A nyirokcsomó boostolásához a fedési valószínűség (CoP) dózistervezési elvek használata kötelező.

Bár az intézményi gyakorlat követhető a csomó boostolás és dózisszintek tekintetében, a protokollon belül adott ajánlás a csomó boostra, hogy a teljes EBRT + BT dózis lehetőleg 55-60 Gy EQD2 tartományban legyen. A PTV-Ns teljes dózisa körülbelül 60 Gy EQD2 érhető el a következő frakcionálási ütemezésekkel:

• Igazi medencén belül: EBRT SIB 25x2.2Gy=55Gy fizikai dózissal. Ez az ütemezés 56 Gy EQD2 EBRT-nak és 3-4 Gy EQD2 BT-ből származó dózisnak felel meg, ami ~60 Gy EQD2 teljes dózist eredményez.
• Igazi medencén kívül: EBRT SIB 25x2.3Gy=57.5 Gy fizikai dózissal. Ez az ütemezés ~59 Gy EQD2-nak felel meg, és a BT dózis hozzájárulása elhanyagolható.

Minden betegnek párhuzamos heti ciszplatinumot (40 mg/m2) kell kapnia az EBRT 5 hete alatt, a standard intézményi protokoll alapján. Ha lehetséges, előnyös lehet az EBRT és a párhuzamos kemoterápia kezdete a hét elején, hogy elkerüljük a 2 nap elvesztését a teljes kezelési idő (OTT) alatt már az első hétvégén.

Az EBRT-et MRI vezérelt adaptív brachiterápia (IGABT) követi. A teljes kezelési idő (OTT), amelyet az első külső sugárfrakciótól az utolsó külső sugár vagy brachiterápia frakció dózis beadásáig definiálnak, < 50 napnak kell lennie. A maximális regresszió elérése érdekében a kezelést mindig EBRT-tel és párhuzamos kemoterápiával kell kezdeni 4-5 hétig, mielőtt a BT-t hetekben alkalmazzák. A kombinált intracavitárius és intersticiális alkalmazók (egyéni öntvény, gyűrű, ovariumok alapján) szisztematikus használata előnyös megközelítés a megfelelő dózisadaptációhoz, amely különösen a fejlett parametriális betegség esetén dózisfokozás és/vagy a szomszédos kockázati szervek dózistakarékossága. Az első BT frakciót MRI alapján kell tervezni az alkalmazó in situ állapotában. A tumor és az OAR kontúrozása minden BT alkalmazó behelyezés/implantáció esetén történik T2 súlyozott (para)-transzverzális MRI szekvenciákon kontúrozás útján egy dedikált 3D brachiterápia dózistervező rendszerben a GEC ESTRO ajánlások és az ICRU-89 jelentés szerint. A puha és kemény dózistervezési korlátok részletesen le vannak írva a protokollban. A dózisokat teljes EBRT és BT dózisként fejezik ki (mindegyiket EQD2-re konvertálva). A kemény korlátokat legalább 90-95%-ban kell elérni a betegeknél (paraméterenként), míg a puha korlátokat legalább 70-80%-ban (paraméterenként). A különböző DVH paraméterek közötti prioritások és egyensúly a terápiás prioritásokon (a tumor kontroll esélye versus a morbiditás kockázata) és az adott végpont dózishatásának bizonyíték szintjén alapul. A dózis rögzítése és jelentése az ICRU-89 jelentés ajánlásait követi.

A standard ellátású CRT a következő vizsgálati gyógyszerekkel kombinálódik:

Pembrolizumab: 5 intravénás Pembrolizumab (200 mg) beadás 3 hetente, az első beadással a kemoradioterápia kezdetén, majd további 400 mg IV Pembrolizumab dózisokkal 6 hetes időközönként, a 16. héttől kezdve a 102. hétig, maximum 15 ciklusig. A Pembrolizumabból egy év után (54. hét) lehet elállni, ha nincs betegség jele. Lenvatinib: a Lenvatinibbal való kombináció a CRT felépülése után kezdődik, a Pembrolizumab 6 hetes ciklusaival együtt, pl. körülbelül 8-9 héttel a brachiterápia után (16. hét), 20 mg napi orális dózisban, és a 48. hétig folytatódik. A betegek kapnak egy adagolási kártyát a Lenvatinibhoz a kezelési időszak alatt. Minden beteget megkérnek, hogy töltse ki az adagolási kártyát naponta egyszer a Lenvatinib beadásakor. A következő információkat fogja tartalmazni: adagolás dátuma, dózis, adagolás ideje, kihagyott adagolás és a kihagyás oka. Megkérjük őket, hogy hozzák magukkal az adagolási kártyát, valamint a felhasznált gyógyszer csomagolásukat a következő látogatásukkor, és ezeket a megfelelőség értékelésére fogják használni.

A hematológiai paramétereket és a szervfunkciót vérvizsgálatokkal ellenőrzik minden Pembrolizumab beadás előtt, és vizeletelemzést minden második beadás előtt.

A tumor képalkotást előnyben részesítik számítógépes tomográfiával (CT) az egységes válaszértékelés érdekében. A has és medence esetében kontrasztanyaggal fokozott mágneses rezonancia képalkotás (MRI) is használható, ha a jódos kontrasztanyaggal történő CT ellenjavallt, vagy ha a helyi gyakorlat előírja. Az MRI az előnyben részesített modalitás az elsődleges tumor képalkotásához, amikor indikált. A kezdeti tumor képalkotást az előszűréskor (MRI és CT) 28 napon belül kellett elvégezni a regisztráció dátuma előtt. A helyszíni vizsgálati csapatnak át kell tekintenie a kezelés előtti képeket, hogy megerősítse, hogy a résztvevőnek mérhető betegsége van a diagnózisnál RECIST 1.1 szerint. A rutin klinikai kezelés részeként elvégzett tumor képalkotás elfogadható szűrő tumor képalkotásként, ha diagnosztikai minőségűek és 28 napon belül történtek a regisztráció dátuma előtt. A követéses tumor képalkotást a standard klinikai gyakorlat szerint kell elvégezni. MRI-t 3 hónapnál és 12 hónapnál végeznek (SOC), CT mellkas/hasat 12, 24 és 36 hónapnál. Klinikai indikáció alapján az MRI megismételhető 6 hónapnál (SOC).

Etikai megfontolások A klinikai vizsgálathoz kapcsolódó etikai megfontolások, beleértve a várt hasznot az egyén számára vagy a vizsgálati alanyok által reprezentált betegcsoport számára, valamint a terhelés és kockázatok természetét és mértékét. A Pembrolizumab és Lenvatinib rákgyógyszerek, amelyek hatékonyságukat más daganatok ellen is bizonyították, egyedül és kombinációban is, például méhrák esetén. A Pembrolizumab jól működik kemoterápiával kombinálva előrehaladott vagy metastatikus méhnyakrák esetén, és hasznosnak bizonyult a kemoradiáció alatt és után helyileg előrehaladott méhnyakrák esetén. A vizsgálat feltételezi, hogy a párhuzamos és Pembrolizumab monoterápián túl a CRT és brachiterápia után alkalmazott Lenvatinib hozzáadása javult eredményekhez vezet ebben a helyileg előrehaladott méhnyakrákos betegpopulációban, akiket a kiújulás magas kockázatának ítélnek meg az ismert kockázati tényezők alapján.

A Pembrolizumab és Lenvatinib mellékhatásokat okozhat (részletesen a protokollban). A betegek tapasztalhatnak mellékhatásokat, amelyek néha súlyosak vagy életveszélyesek lehetnek, és/vagy mellékhatásokat, amelyek a Pembrolizumab abbahagyása után is felléphetnek. A mellékhatások több szövetben és szervben is felléphetnek egyszerre. A Pembrolizumab következő mellékhatásai gyakoriak (hatással lehetnek több mint 10-20 emberre 100 Pembrolizumabból kapó emberből): viszkető bőr; laza vagy vizes széklet, hasmenés, köhögés. A Lenvatinib következő mellékhatásai gyakoriak (hatással lehetnek több mint 1 emberre 10-ből): magas vérnyomás; vérzés; hólyag irritáció vagy kellemetlenség (cisztitis); fogyás; hasmenés.

A vizsgálati gyógyszerek mellékhatásain kívül a vizsgálatban való részvétel extra időt fog a betegekbe kerülni, több és potenciálisan hosszabb kórházi tartózkodást igényel, és némi kellemetlenséget jelent a vizsgálat részét képező további mérések miatt.