Пембролизумаб и Ленватиниб у пациентов с высоким риском местно-распространенного рака шейки матки

Обоснование: Химиолучевая терапия (ХЛТ: комбинация дистанционной лучевой терапии с еженедельным цисплатином) с последующей брахитерапией остается стандартным лечением первой линии для пациенток с местно-распространенным раком шейки матки (МРРШМ).
За последние десятилетия значительные улучшения в лучевой терапии были достигнуты благодаря исследованиям EMBRACE.
Недавно были представлены данные о результатах лечения 1318 пациенток, которые, помимо ХЛТ, получали адаптированную по ответу продвинутую МРТ-навигационную внутриполостную +/- интерстициальную брахитерапию (МРТ-ИГБТ).
Такой подход с эскалацией дозы привел к 5-летнему локальному контролю в 92%, тазовому контролю в 87% и безрецидивной выживаемости (БРВ) в 68%.
В этой когорте 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 64% для стадии IIIB и 67% для пациенток с пораженными лимфатическими узлами.
Эти результаты подтверждают как эффективность МРТ-ИГБТ для тазового контроля, так и необходимость разработки более эффективных системных методов терапии.
Наибольшему риску рецидива и снижения 3-летней БРВ подвержены пациентки с множественными пораженными лимфатическими узлами в тазовой и парааортальной областях, с гистологическим типом аденокарциномы/аденоплоскоклеточного рака, а также те, у кого наблюдается слабый ответ на ХЛТ.

Учитывая, что как антиангиогенез, так и блокада иммунных контрольных точек действуют независимо при раке шейки матки, комбинированный подход может обладать синергическим эффектом и улучшать результаты лечения.
Недавно в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы KEYNOTE A-18 изучалась комбинация ХЛТ с анти-PD-1 препаратом Пембролизумабом у пациенток с высокорисковым местно-распространенным раком шейки матки, определенным как стадия IB2-IIB по FIGO 2014 с поражением лимфатических узлов или стадия III-IVA независимо от состояния узлов.
При медиане наблюдения 17,9 месяцев была продемонстрирована польза в безрецидивной выживаемости (БРВ) на 11% через 2 года (68% против 57%).
Назначение иммунотерапии во время лучевой терапии и вблизи брахитерапии (где используется высокая доза за фракцию) может позволить максимально синхронизировать "ответ на иммунотерапию", используя преимущества "воспаленной" опухолевой микросреды и высокой фракционированной дозы облучения, которая применяется при брахитерапии.
Ленватиниб будет начат не ранее чем через 8 недель после окончания ХЛТ и брахитерапии, чтобы обеспечить достаточное заживление острых побочных эффектов ХЛТ.

Исследование предполагает, что помимо одновременной терапии и монотерапии Пембролизумабом, добавление Ленватиниба после ХЛТ и брахитерапии приведет к улучшению результатов у этой высокорисковой популяции пациенток с местно-распространенным раком шейки матки.

Цель: Основная цель исследования — оценить безрецидивную выживаемость (БРВ) через 24 месяца (по оценке исследователя по RECIST 1.1) у женщин с высокорисковым местно-распространенным раком шейки матки, получавших химиолучевую терапию и Пембролизумаб с последующим назначением Пембролизумаба и Ленватиниба.
Вторичные цели включают общую выживаемость (ОВ), локальный и регионарный контроль; токсичность, о которой сообщает врач (CTCAE v5.0), и результаты, о которых сообщают пациенты (EORTC QLQ-C30 и CX-24); а также связанные трансляционные исследования на основе тканей, крови и визуализации.

Вмешательства: Пациентки будут проходить стандартную химиолучевую терапию (ХЛТ: комбинация дистанционной лучевой терапии с еженедельным цисплатином).
Первичная визуализация опухоли при предварительном скрининге должна быть выполнена в течение 28 дней до даты регистрации.
Исследовательская группа на месте должна просмотреть предлечебные изображения, чтобы подтвердить, что у участницы есть измеримое заболевание по RECIST 1.1 на момент диагностики.
Определение мишеней и отчетность по дозам следуют ICRU-89 и подробно описаны в протоколе.
Объем электртивного облучения лимфатических узлов основан на оценке риска и следует EMBRACE-II, что включает электртивное парааортальное облучение до уровня пересечения почечных сосудов у пациенток с: ≥ 1 патологическим узлом на уровне общих подвздошных сосудов или выше ИЛИ ≥ 3 патологическими узлами.
Что касается органов риска (ОР) для кишечника, контурируются наружные петли, включая брыжейку, а для костей контурируется вся кость от седалищного бугра до 25 мм выше PTV.

Использование навигационной лучевой терапии с модулированной интенсивностью (ИГ-ЛТМИ), предпочтительно ротационной ЛТМИ, является обязательным.
3D-навигация (конусно-лучевая компьютерная томография (КЛКТ) или эквивалентная навигация) перед каждой фракцией ДЛТ является обязательной.
Это позволяет использовать уменьшенные границы PTV (5 мм от ITV45).
Доза в PTV45 должна быть однородной, при этом не менее 95% PTV должно покрываться 95% изодозой предписания, а максимальная доза должна быть менее 107% от предписанной дозы.
Особое внимание требуется при облучении ОР, близко расположенных к CTV-T HR (мочевой пузырь, прямая кишка, сигмовидная кишка и кишечник).
Вокруг CTV-T HR создается вспомогательный контур с отступом 10 мм (CTV-T HR +10 мм).
Доза внутри этого вспомогательного контура должна быть менее 103% от 45 Гр, чтобы избежать горячих точек в стенках ОР, которые, вероятно, также получат значительную дозу от брахитерапии.
Лимфатические узлы будут бустироваться с помощью техники одновременного интегрированного буста (SIB).
Использование принципов планирования дозы по вероятности покрытия (CoP) для бустирования лимфатических узлов является обязательным.

Хотя можно следовать институциональной практике по бустированию узлов и уровням доз, рекомендация данного протокола по нодальному бусту заключается в том, что общая доза ДЛТ + БТ предпочтительно должна находиться в диапазоне 55-60 Гр ЭКД2.
Суммарная доза на PTV-Ns около 60 Гр ЭКД2 может быть достигнута при следующих схемах фракционирования:

• Внутри истинного таза: ДЛТ с SIB 25x2,2 Гр = 55 Гр физической дозы.
  Эта схема эквивалентна 56 Гр ЭКД2 от ДЛТ + 3-4 Гр ЭКД2 от БТ, что дает суммарную дозу ~60 Гр ЭКД2.
• Вне истинного таза: ДЛТ с SIB 25x2,3 Гр = 57,5 Гр физической дозы.
  Эта схема эквивалентна ~59 Гр ЭКД2, а вклад дозы от БТ незначителен.

Все пациентки должны получать одновременный еженедельный цисплатин (40 мг/м²) в течение 5 недель ДЛТ, согласно стандартному институциональному протоколу.
По возможности, может быть advantageous начать ДЛТ и сопутствующую химиотерапию в начале недели, чтобы избежать потери 2 дней общего времени лечения (ОВЛ) уже в первые выходные.

После ДЛТ проводится МРТ-навигационная адаптивная брахитерапия (ИГБТ).
Общее время лечения (ОВЛ), определяемое от первой фракции дистанционного облучения до введения последней фракции дистанционного облучения или брахитерапии, должно быть < 50 дней.
Для достижения максимальной регрессии лечение всегда следует начинать с ДЛТ и сопутствующей химиотерапии в течение 4-5 недель перед применением БТ.
Систематическое использование комбинированных внутриполостных и интерстициальных аппликаторов (на основе индивидуальной формы, кольца, овоидов) является предпочтительным подходом для соответствующей адаптации дозы, которая представляет собой эскалацию дозы, особенно при распространенном параметральном поражении, и/или щажения дозы в прилегающих органах риска.
Первая фракция БТ должна планироваться на основе МРТ с установленным аппликатором.
Контурирование как опухоли, так и ОР выполняется для каждой установки/имплантации аппликаторов БТ путем контурирования на T2-взвешенных (пара)трансверсальных МРТ-последовательностях в специализированной 3D-системе планирования дозы брахитерапии в соответствии с рекомендациями GEC ESTRO и отчетом ICRU-89.
Мягкие и жесткие ограничения по дозе при планировании подробно описаны в протоколе.
Дозы выражаются как суммарная доза ДЛТ и БТ (каждая переведена в ЭКД2).
Жесткие ограничения должны быть достигнуты как минимум у 90-95% пациенток (по параметру), тогда как мягкие ограничения должны быть достигнуты как минимум у 70-80% пациенток (по параметру).
Приоритеты и баланс между различными параметрами DVH основаны на терапевтических приоритетах (вероятность контроля опухоли против риска заболеваемости), а также на уровне доказательств дозозависимого эффекта для конкретной конечной точки.
Регистрация и отчетность по дозам следуют рекомендациям отчета ICRU-89.

Стандартная ХЛТ будет сочетаться со следующими исследуемыми препаратами:

Пембролизумаб: 5 внутривенных введений Пембролизумаба (200 мг) каждые 3 недели, причем первое введение совпадает с началом химиолучевой терапии, с последующими дозами 400 мг Пембролизумаба внутривенно с интервалом 6 недель, начиная с 16-й недели и до 102-й недели, максимум 15 циклов.
Пембролизумаб может быть приостановлен после 1-го года (неделя 54) в случае отсутствия признаков заболевания.
Ленватиниб: комбинация с Ленватинибом начнется после восстановления от ХЛТ, одновременно с 6-недельными циклами Пембролизумаба, например, примерно через 8-9 недель после брахитерапии (неделя 16), в дозе 20 мг ежедневно перорально и будет продолжаться до 48-й недели.
Пациенткам будет предоставлена карточка дозирования Ленватиниба для заполнения в течение периода лечения.
Всех пациенток попросят заполнять карточку дозирования один раз в день во время приема Ленватиниба.
Она будет включать следующую информацию: дата приема, доза, время приема, пропущенный прием и причина пропуска.
Их попросят приносить карточку дозирования вместе с использованными упаковками лекарств во время последующих визитов, и она будет использоваться для оценки комплаенса.

Параметры гематологии и функции органов будут проверяться с помощью анализов крови перед каждым введением Пембролизумаба и анализа мочи перед каждым вторым введением.

Для унифицированной оценки ответа предпочтительно проводить визуализацию опухоли с помощью компьютерной томографии (КТ).
Для брюшной полости и таза контрастная магнитно-резонансная томография (МРТ) также может использоваться, когда КТ с йодсодержащим контрастом противопоказана или когда этого требует местная практика.
МРТ является предпочтительным методом визуализации первичной опухоли, когда это показано.
Первичная визуализация опухоли при предварительном скрининге (МРТ и КТ) должна быть выполнена в течение 28 дней до даты регистрации.
Исследовательская группа на месте должна просмотреть предлечебные изображения, чтобы подтвердить, что у участницы есть измеримое заболевание по RECIST 1.1 на момент диагностики.
Визуализация опухоли, выполненная в рамках рутинного клинического ведения, приемлема для использования в качестве скрининговой визуализации опухоли, если она имеет диагностическое качество и выполнена в течение 28 дней до даты регистрации.
Последующая визуализация опухоли должна выполняться в соответствии со стандартной клинической практикой.
МРТ выполняется через 3 месяца и через 12 месяцев (СОК), КТ грудной клетки/брюшной полости выполняется через 12, 24 и 36 месяцев.
На основании клинических показаний МРТ может быть повторена через 6 месяцев (СОК).

Этические соображения: Этические соображения, связанные с клиническим исследованием, включая ожидаемую пользу для отдельного субъекта или группы пациентов, представленных субъектами исследования, а также характер и степень нагрузки и рисков. Пембролизумаб и Ленватиниб являются противоопухолевыми препаратами, которые доказали свою эффективность против других видов рака, как в монотерапии, так и в комбинации, например, при раке матки.
Пембролизумаб также хорошо работает в комбинации с химиотерапией при распространенном или метастатическом раке шейки матки и показал свою пользу во время и после химиолучевой терапии при местно-распространенном раке шейки матки.
Исследование предполагает, что помимо одновременной терапии и монотерапии Пембролизумабом, добавление Ленватиниба после ХЛТ и брахитерапии приведет к улучшению результатов у этой популяции пациенток с местно-распространенным раком шейки матки, которые считаются подверженными высокому риску рецидива на основе установленных факторов риска.

Пембролизумаб и Ленватиниб могут вызывать побочные эффекты (подробно описаны в протоколе).
У пациенток могут возникать побочные эффекты, которые иногда могут быть серьезными или угрожающими жизни, и/или побочные эффекты, которые могут возникнуть после прекращения приема Пембролизумаба.
Побочные эффекты могут возникать одновременно в нескольких тканях и органах.
Следующие побочные эффекты Пембролизумаба являются частыми (могут затрагивать более 10-20 человек из 100, получающих Пембролизумаб): зуд кожи; жидкий или водянистый стул, диарея, кашель.
Следующие побочные эффекты Ленватиниба являются частыми (могут затрагивать более 1 из 10 человек): повышенное артериальное давление; кровотечение; раздражение или дискомфорт в мочевом пузыре (цистит); потеря веса; диарея.

Помимо побочных эффектов исследуемых препаратов, участие в исследовании потребует от пациенток дополнительного времени, более частых и потенциально более длительных пребываний в больнице, а также связано с некоторым дискомфортом от дополнительных измерений, которые являются частью исследования.