Pembrolizumab och Lenvatinib hos patienter med högrisk lokalavancerad livmoderhalscancer

Bakgrund Kemostrålbehandling (CRT: kombinerad extern strålbehandling med veckovis cisplatin) följt av brachyterapi har förblivit standardbehandlingen i första hand för patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer (LACC). Under de senaste decennierna har stora förbättringar inom strålbehandlingen initierats genom EMBRACE-studierna. Nyligen har resultatdata från 1318 patienter som genomgått responsanpassad avancerad MRI-baserad intracavitär +/- interstitiell brachyterapi (MR-IGABT) utöver CRT rapporterats. Denna doseskalerade metod resulterade i 5-års lokal kontroll på 92%, bäckenkontroll på 87% och sjukdomsfri överlevnad (DFS) på 68%. I denna kohort observerades en 5-års totalöverlevnad (OS) på 64% för stadium IIIB och 67% för nodpositiva patienter. Dessa resultat bekräftar i huvudsak både effektiviteten av MR-IGABT för bäckenkontroll men också behovet av mer effektiva systemiska behandlingsmetoder. Patienter med högst risk för återfall och reducerad 3-års DFS inkluderar patienter med flera noder i bäcken- och paraaortalregionen eller adenokarcinom/adenoskvamöst karcinom som histologisk typ och de med dålig respons på CRT.

Med tanke på att både anti-angiogenes och immuncheckpointblockad verkar oberoende av varandra vid livmoderhalscancer, kan en kombinationsbehandling vara förknippad med synergi och förbättrade resultat. Nyligen undersökte den fas III randomiserade placebo-kontrollerade KEYNOTE A-18-studien kombinationen av CRT med anti-PD-1 Pembrolizumab hos patienter med högrisk lokalt avancerad livmoderhalscancer definierad som FIGO 2014 stadium IB2-IIB med nodpositiv sjukdom eller stadium III-IVA oavsett nodalstatus. Med en medianuppföljning på 17,9 månader visades en 11% fördel i progressionsfri överlevnad (PFS) vid 2 år (68% mot 57%). Timing av immunterapi under strålbehandling och nära brachyterapi (där hög dos per fraktion används) kan möjliggöra maximal synkronisering av "immunterapirespons" genom att dra nytta av den "inflammerade" tumörmikromiljön och en hög stråldosfraktion som administreras med brachyterapi. Lenvatinib initieras inte tidigare än 8 veckor efter den sista CRT och brachyterapi, för att tillåta tillräcklig läkning av akuta biverkningar från CRT.

Studien hypoteserar att utöver samtidig CRT och Pembrolizumab-monoterapi kommer tillägget av Lenvatinib som administreras efter CRT och brachyterapi att leda till förbättrade resultat i denna högriskpopulation av patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer.

Syfte Studiens primära syfte är att utvärdera progressionsfri överlevnad (PFS) vid 24 månader (enligt utredarens bedömning med RECIST 1.1) hos kvinnor med högrisk lokalt avancerad livmoderhalscancer behandlade med kemostrålbehandling och Pembrolizumab följt av Pembrolizumab och Lenvatinib. Sekundära syften inkluderar totalöverlevnad (OS), lokal och regional kontroll; läkarrapporterad toxicitet (CTCAE v5.0) och patientrapporterade utfall (EORTC QLQ-C30 och CX-24); samt associerad translationsforskning baserad på vävnad, blod och bildtagning.

Interventioner Patienter kommer att genomgå standard kemostrålbehandling (CRT: kombinerad extern strålbehandling med veckovis cisplatin). Initial tumörbildtagning vid förscreening måste ha utförts inom 28 dagar före registreringsdatumet. Studiepersonalen på plats måste granska förebehandlingsbilder för att bekräfta att deltagaren har mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 vid diagnos. Måldefinition och dosrapportering följer ICRU-89 och detaljeras i protokollet. Det elektiva nodmålvolymen är riskbaserad och följer EMBRACE-II, vilket inkluderar elektiv paraaortal strålbehandling upp till korsningen av njurkärlen hos patienter med: ≥ 1 patologisk nod i arteria iliaca communis eller högre ELLER ≥ 3 patologiska noder. När det gäller riskorgan (OAR) för tarm kontureras de yttre slingorna inklusive mesenteriet, och för ben kontureras hela benet från tuber ischiadicum till 25mm ovanför PTV.

Användning av bildguidad intensitetsmodulerad strålbehandling (IG-IMRT), helst med roterande IMRT, är obligatorisk. 3D-bildguide (Cone Beam CT (CBCT) eller motsvarande bildguide) före varje EBRT-fraktion är obligatorisk. Detta möjliggör användning av reducerade PTV-marginaler (5mm från ITV45). Dos till PTV45 bör vara homogen, med minst 95% av PTV täckt av 95% förskrivningsisodos, och maximal dos mindre än 107% av förskriven dos. Särskild uppmärksamhet krävs för OAR-bestrålning i nära anslutning till CTV-T HR (urblåsa, rektum, sigmoideum och tarm). En hjälpkontur med en marginal på 10 mm genereras runt CTV-T HR (CTV-T HR +10mm). Dos inom denna hjälpkontur bör vara mindre än 103% av 45Gy för att undvika hotspot i OAR-väggar som sannolikt också kommer att få betydande BT-dos. Lymfknutor kommer att boostas med samtidig integrerad boost (SIB)-teknik. Användning av täckningssannolikhet (CoP) dosplaneringsprinciper för lymfknuteboosting är obligatorisk.

Även om institutionell praxis för nodal boosting och dosnivåer kan följas, är rekommendationen inom detta protokoll för nodal boost att total EBRT + BT-dos helst bör vara i intervallet 55-60 Gy EQD2. Total dos till PTV-Ns på cirka 60 Gy EQD2 kan uppnås med följande fraktioneringsscheman:

• Inom det sanna bäckenet: EBRT med SIB 25x2.2Gy=55Gy fysisk dos. Detta schema motsvarar 56 Gy EQD2 EBRT + 3-4 Gy EQD2 från BT vilket resulterar i en total dos på ~60 Gy EQD2.
• Utanför det sanna bäckenet: EBRT med SIB 25x2.3Gy=57.5 Gy fysisk dos. Detta schema motsvarar ~59 Gy EQD2 och BT-dosbidrag är försumbart.

Alla patienter bör få samtidig veckovis cisplatin (40 mg/m2) under de 5 veckorna av EBRT, baserat på standard institutionellt protokoll. Om möjligt kan det vara fördelaktigt att initiera EBRT och samtidig kemoterapi i början av en vecka för att undvika förlust av 2 dagar i total behandlingstid (OTT) redan under den första helgen.

EBRT följs av MRI-guidad adaptiv brachyterapi (IGABT). Den totala behandlingstiden (OTT), definierad från den första externa strålfraktionen till att den sista externa strål- eller brachyterapifraktionsdos levereras, bör vara < 50 dagar. För att uppnå maximal regression bör behandlingen alltid initieras med EBRT och samtidig kemoterapi i 4-5 veckor innan BT appliceras veckovis. Systematisk användning av kombinerade intracavitära och interstitiella applikatorer (baserat på individuell form, ring, ovoid) är ett föredraget tillvägagångssätt för lämplig dosanpassning vilket är doeskallering särskilt för avancerad parametriesjukdom och/eller dossparande i angränsande riskorgan. Den första BT-fraktionen måste planeras baserat på MRI med applikator in situ. Konturering för både tumör och OAR utförs för varje insättning/implantat av BT-applikatorer genom konturering på T2-vägda (para)-transversala MRI-sekvenser i ett dedikerat 3D-brachyterapidoseplaneringssystem enligt GEC ESTRO-rekommendationer och ICRU-89-rapporten. Mjuka och hårda dosplaneringsbegränsningar detaljeras i protokollet. Doser uttrycks som total EBRT och BT-dos (var och en omvandlad till EQD2). Hårda begränsningar bör uppnås i minst 90-95% av patienter (per parameter), medan mjuka begränsningar bör uppnås i minst 70-80% av patienter (per parameter). Prioriteringarna och balansen mellan olika DVH-parametrar baseras på terapeutiska prioriteringar (chans för tumörkontroll mot risk för morbiditet) samt evidensnivån för doseffekt för ett givet slutpunkt. Dosregistrering och rapportering följer rekommendationerna i ICRU-89-rapporten.

Standard CRT kommer att kombineras med följande studieläkemedel:

Pembrolizumab: 5 intravenösa administreringar av Pembrolizumab (200 mg) var 3:e vecka med den första administreringen vid start av kemostrålbehandling, följt av efterföljande doser på 400 mg IV Pembrolizumab med 6 veckors intervall, från vecka 16 upp till vecka 102 med maximalt 15 cykler. Pembrolizumab kan hållas tillbaka efter 1:a året (vecka 54) i fall av ingen sjukdomstecken. Lenvatinib: kombinationen med Lenvatinib startar efter återhämtning från CRT, tillsammans med de 6 veckovisa cyklerna av Pembrolizumab, t.ex. runt 8-9 veckor efter brachyterapi (vecka 16), i en dos på 20 mg dagligen peroralt och kommer att fortsätta upp till vecka 48. Patienter kommer att få ett doseringskort för Lenvatinib att fylla i under behandlingsperioden. Alla patienter kommer att ombes att fylla i doseringskortet en gång dagligen vid tiden för administrering av Lenvatinib. Det kommer att inkludera följande information: doseringsdatum, dos, doseringstid, missad dosering och orsak till missad dosering. De kommer att ombes att ta med doseringskortet, tillsammans med sina använda läkemedelsförpackningar, under sitt efterföljande besök och kommer att användas för att bedöma följsamhet.

Hematologiparametrar och organfunktion kommer att kontrolleras genom blodprov före varje administrering av Pembrolizumab och urinanalys före varannan administrering.

Tumörbildtagning föredras att förvärvas med datortomografi (DT) för enhetlig responsutvärdering. För buken och bäcken kan kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MR) också användas när DT med jodhaltigt kontrast är kontraindicerat, eller när lokal praxis kräver det. MR är den föredragna modaliteten för bildtagning av primärtumören när det indikeras. Initial tumörbildtagning vid förscreening (MR och DT) måste ha utförts inom 28 dagar före registreringsdatumet. Studiepersonalen på plats måste granska förebehandlingsbilder för att bekräfta att deltagaren har mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 vid diagnos. Tumörbildtagning utförd som en del av rutinmässigt kliniskt förvaltning är acceptabel för användning som screening tumörbildtagning om de är av diagnostisk kvalitet och utförda inom 28 dagar före registreringsdatumet. Uppföljningstumörbildtagning bör utföras enligt standard klinisk praxis. MR utförs vid 3 månader och vid 12 månader (SOC), DT thorax/buk utförs vid 12, 24 och 36 månader. Baserat på kliniska indikationer kan MR upprepas vid 6 månader (SOC).

Etiska överväganden Etiska överväganden relaterade till den kliniska prövningen inklusive den förväntade nyttan för den enskilda försökspersonen eller gruppen av patienter som försökspersonerna representerar såväl som arten och omfattningen av belastning och risker Pembrolizumab och Lenvatinib är cancerläkemedel som har visat sig vara effektiva mot andra cancerformer, både ensamma och i kombination, såsom för livmodercancer. Pembrolizumab fungerar också bra i kombination med kemoterapi för avancerad eller metastaserad livmoderhalscancer och har visats vara fördelaktigt under och efter kemostrålbehandling för lokalt avancerad livmoderhalscancer. Studien hypoteserar att utöver samtidig CRT och Pembrolizumab-monoterapi kommer tillägget av Lenvatinib som administreras efter CRT och brachyterapi att leda till förbättrade resultat i denna population av patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer som bedöms vara i hög risk för återfall baserat på etablerade riskfaktorer.

Pembrolizumab och Lenvatinib kan orsaka biverkningar (detaljerade i protokollet). Patienter kan uppleva biverkningar som ibland kan vara allvarliga eller livshotande, och/eller biverkningar som kan uppstå efter att du slutat ta Pembrolizumab. Biverkningarna kan uppstå i flera vävnader och organ samtidigt. Följande biverkningar av Pembrolizumab är vanliga (kan påverka mer än 10-20 personer av 100 som tar Pembrolizumab): Klåda; lös eller vattnig avföring, diarré, hosta. Följande biverkningar med Lenvatinib är vanliga (kan påverka mer än 1 av 10 personer): högt blodtryck; blödning; blåsirritation eller obehag (cystit); viktminskning; diarré.

Förutom biverkningar av studieläkemedlen kommer deltagande i studien att kosta patienter extra tid, kräva fler och potentiellt längre vistelser på sjukhuset, och innebära viss obehag från de ytterligare mätningarna som är en del av studien.