Pembrolizumab e Lenvatinib in Pazienti con Carcinoma Cervicale Localmente Avanzato ad Alto Rischio

Razionale La chemioradioterapia (CRT: radioterapia a fasci esterni combinata con cisplatino settimanale) seguita da brachiterapia è rimasta il trattamento di prima linea standard per le pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato (LACC). Negli ultimi decenni, importanti miglioramenti nella radioterapia sono stati pionieristicamente introdotti attraverso gli studi EMBRACE. Più recentemente, sono stati riportati i dati sugli esiti di 1318 pazienti sottoposte a brachiterapia intracavitaria +/- interstiziale guidata da immagini RM avanzate adattate alla risposta (MR-IGABT) oltre alla CRT. Questo approccio di escalation di dose ha determinato un controllo locale a 5 anni del 92%, un controllo pelvico dell'87% e una sopravvivenza libera da malattia (DFS) del 68%. In questa coorte, è stata osservata una sopravvivenza globale (OS) a 5 anni del 64% per lo stadio IIIB e del 67% per le pazienti con linfonodi positivi. Questi risultati confermano essenzialmente sia l'efficacia della MR-IGABT per il controllo pelvico, sia la necessità di approcci di terapia sistemica più efficaci. Le pazienti a maggior rischio di recidiva e con ridotta DFS a 3 anni includono quelle con presenza di linfonodi multipli nella regione pelvica e paraortica o con tipo istologico di carcinoma adenosquamoso/adenocarcinoma e quelle con una scarsa risposta alla CRT.

Considerando che sia l'anti-angiogenesi che il blocco dei checkpoint immunitari agiscono indipendentemente nel carcinoma cervicale, un approccio combinato può essere associato a sinergia e risultati migliorati. Recentemente, lo studio randomizzato di fase III controllato con placebo KEYNOTE A-18 ha indagato la combinazione di CRT con l'anti-PD-1 Pembrolizumab in pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio definito come stadio FIGO 2014 IB2-IIB con malattia linfonodale positiva o stadio III-IVA indipendentemente dallo stato linfonodale. Con un follow-up mediano di 17,9 mesi è stato dimostrato un beneficio dell'11% nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 2 anni (68% vs 57%). La tempistica dell'immunoterapia durante la radioterapia e vicino alla brachiterapia (dove viene utilizzata un'alta dose per frazione) può consentire di sincronizzare al massimo la "risposta all'immunoterapia" sfruttando il microambiente tumorale "infiammato" e un'alta frazione di dose di radioterapia somministrata con la brachiterapia. Il Lenvatinib sarà iniziato non prima di 8 settimane dopo l'ultima CRT e brachiterapia, per consentire una sufficiente guarigione degli effetti collaterali acuti della CRT.

Lo studio ipotizza che, al di là della monoterapia concomitante e con Pembrolizumab, l'aggiunta di Lenvatinib somministrato dopo CRT e brachiterapia porterà a risultati migliorati in questa popolazione ad alto rischio di pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato.

Obiettivo L'obiettivo primario dello studio è valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 24 mesi (valutata dallo sperimentatore secondo RECIST 1.1) nelle donne con carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio trattate con chemioradioterapia e Pembrolizumab seguito da Pembrolizumab e Lenvatinib. Gli obiettivi secondari includono la sopravvivenza globale (OS), il controllo locale e regionale; la tossicità riportata dal medico (CTCAE v5.0) e gli esiti riportati dai pazienti (EORTC QLQ-C30 e CX-24); e la ricerca traslazionale associata basata su tessuti, sangue e imaging.

Interventi Le pazienti saranno sottoposte alla chemioradioterapia standard di cura (CRT: radioterapia a fasci esterni combinata con cisplatino settimanale). L'imaging tumorale iniziale allo screening preliminare deve essere stato eseguito entro 28 giorni dalla data di registrazione. Il team di studio del sito deve rivedere le immagini pre-trattamento per confermare che la partecipante abbia una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 alla diagnosi. La definizione del bersaglio e la segnalazione della dose seguono ICRU-89 e sono dettagliate nel protocollo. Il volume bersaglio dei linfonodi elettivi è basato sul rischio e segue EMBRACE-II, che include la radioterapia para-aortica elettiva fino all'incrocio dei vasi renali nelle pazienti con: ≥ 1 linfonodo patologico all'iliaca comune o superiore OPPURE ≥ 3 linfonodi patologici. Per quanto riguarda gli organi a rischio (OAR) per l'intestino, vengono contornati i cappi esterni inclusi il mesenterico, e per le ossa viene contornato l'intero osso dalla tuberosità ischiatica a 25 mm superiori al PTV.

L'uso di radioterapia a intensità modulata guidata da immagini (IG-IMRT) preferibilmente con IMRT rotazionale è obbligatorio. La guida da immagini 3D (tomografia computerizzata a fascio conico (CBCT) o guida da immagini equivalente) prima di ogni frazione di EBRT è obbligatoria. Ciò consente l'uso di margini PTV ridotti (5 mm da ITV45). La dose al PTV45 dovrebbe essere omogenea, con almeno il 95% del PTV coperto dall'isodose di prescrizione del 95%, e la dose massima inferiore al 107% della dose prescritta. È necessaria particolare attenzione per l'irradiazione degli OAR in prossimità del CTV-T HR (vescica, retto, sigma e intestino). Viene generato un contorno di aiuto con un margine di 10 mm attorno al CTV-T HR (CTV-T HR +10 mm). La dose all'interno di questo contorno di aiuto dovrebbe essere inferiore al 103% di 45 Gy per evitare punti caldi nelle pareti degli OAR che probabilmente riceveranno anche una dose considerevole da BT. I linfonodi saranno potenziati con la tecnica del boost integrato simultaneo (SIB). L'uso dei principi di pianificazione della dose basati sulla probabilità di copertura (CoP) per il potenziamento dei linfonodi è obbligatorio.

Sebbene si possa seguire la pratica istituzionale per il potenziamento linfonodale e i livelli di dose, la raccomandazione data all'interno di questo protocollo per il boost linfonodale è che la dose totale EBRT + BT dovrebbe preferibilmente essere nell'intervallo 55-60 Gy EQD2. La dose totale al PTV-Ns di circa 60 Gy EQD2 può essere raggiunta con i seguenti schemi di frazionamento:

• All'interno della pelvi vera: EBRT con SIB 25x2.2 Gy = 55 Gy dose fisica. Questo schema è equivalente a 56 Gy EQD2 EBRT + 3-4 Gy EQD2 da BT che risulta in una dose totale di ~60 Gy EQD2.
• All'esterno della pelvi vera: EBRT con SIB 25x2.3 Gy = 57,5 Gy dose fisica. Questo schema è equivalente a ~59 Gy EQD2 e il contributo della dose BT è trascurabile.

Tutte le pazienti dovrebbero ricevere cisplatino settimanale concomitante (40 mg/m2) durante le 5 settimane di EBRT, in base al protocollo istituzionale standard. Se possibile, potrebbe essere vantaggioso iniziare EBRT e chemioterapia concomitante all'inizio di una settimana per evitare la perdita di 2 giorni nel tempo di trattamento complessivo (OTT) già durante il primo fine settimana.

L'EBRT è seguita da brachiterapia adattativa guidata da RM (IGABT). Il tempo di trattamento complessivo (OTT), definito dalla prima frazione di fasci esterni all'erogazione della dose della frazione finale di fasci esterni o brachiterapia, dovrebbe essere < 50 giorni. Per ottenere la massima regressione, il trattamento dovrebbe sempre essere iniziato con EBRT e chemioterapia concomitante per 4-5 settimane prima che la BT venga applicata nelle settimane. L'uso sistematico di applicatori intracavitari e interstiziali combinati (basati su stampo individuale, anello, ovuli) è un approccio preferito per un'adeguata adattazione della dose, che è l'escalation di dose in particolare per la malattia parametriale avanzata e/o il risparmio di dose negli organi a rischio adiacenti. La prima frazione di BT deve essere pianificata sulla base della RM con l'applicatore in situ. Il contorno sia del tumore che degli OAR viene eseguito per ogni inserzione/impianto degli applicatori BT mediante contornatura su sequenze RM (para)-trasversali pesate in T2 in un sistema di pianificazione della dose brachiterapica 3D dedicato secondo le Raccomandazioni GEC ESTRO e il rapporto ICRU-89. I vincoli di pianificazione della dose soft e hard sono dettagliati nel protocollo. Le dosi sono espresse come dose totale EBRT e BT (ciascuna convertita in EQD2). I vincoli hard dovrebbero essere raggiunti in almeno il 90-95% delle pazienti (per parametro), mentre i vincoli soft dovrebbero essere raggiunti in almeno il 70-80% delle pazienti (per parametro). Le priorità e l'equilibrio tra i diversi parametri DVH si basano sulle priorità terapeutiche (probabilità di controllo del tumore rispetto al rischio di morbilità) nonché sul livello di evidenza dell'effetto dose per un determinato endpoint. La registrazione e la segnalazione della dose seguono le raccomandazioni del rapporto ICRU-89.

La CRT standard di cura sarà combinata con i seguenti farmaci dello studio:

Pembrolizumab: 5 somministrazioni endovenose di Pembrolizumab (200 mg) ogni 3 settimane con la prima somministrazione all'inizio della chemioradioterapia, seguite da dosi successive di 400 mg IV di Pembrolizumab a intervalli di 6 settimane, a partire dalla settimana 16 fino alla settimana 102 con un massimo di 15 cicli. Il Pembrolizumab può essere sospeso dopo il 1° anno (settimana 54) in caso di assenza di evidenza di malattia. Lenvatinib: la combinazione con Lenvatinib inizierà dopo il recupero dalla CRT, insieme ai cicli settimanali di 6 settimane di Pembrolizumab, ad esempio intorno alle 8-9 settimane dopo la brachiterapia (settimana 16), alla dose di 20 mg al giorno per via orale e continuerà fino alla settimana 48. Alle pazienti sarà fornita una scheda di dosaggio per Lenvatinib da compilare durante il periodo di trattamento. A tutte le pazienti sarà chiesto di compilare la scheda di dosaggio una volta al giorno al momento della somministrazione di Lenvatinib. Includerà le seguenti informazioni: data di dosaggio, dose, orario di dosaggio, dose mancata e motivo della dose mancata. Sarà chiesto loro di portare la scheda di dosaggio, insieme alle confezioni di farmaci usate, durante la visita successiva e sarà utilizzata per valutare l'aderenza.

I parametri ematologici e la funzione d'organo saranno controllati attraverso esami del sangue prima di ogni somministrazione di Pembrolizumab e analisi delle urine prima di ogni altra somministrazione.

L'imaging tumorale è preferibilmente acquisito mediante tomografia computerizzata (TC) per una valutazione uniforme della risposta. Per l'addome e il bacino, può essere utilizzata anche la risonanza magnetica (RM) con mezzo di contrasto quando la TC con contrasto iodato è controindicata, o quando la pratica locale lo richiede. La RM è la modalità preferita per l'imaging del tumore primario quando indicato. L'imaging tumorale iniziale allo screening preliminare (RM e TC) deve essere stato eseguito entro 28 giorni dalla data di registrazione. Il team di studio del sito deve rivedere le immagini pre-trattamento per confermare che la partecipante abbia una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 alla diagnosi. L'imaging tumorale eseguito come parte della gestione clinica di routine è accettabile come imaging tumorale di screening se è di qualità diagnostica ed eseguito entro 28 giorni dalla data di registrazione. L'imaging tumorale di follow-up dovrebbe essere eseguito secondo la pratica clinica standard. La RM viene eseguita a 3 mesi e a 12 mesi (SOC), la TC torace/addome viene eseguita a 12, 24 e 36 mesi. In base alle indicazioni cliniche, la RM può essere ripetuta a 6 mesi (SOC).

Considerazioni etiche Considerazioni etiche relative alla sperimentazione clinica inclusi i benefici attesi per il singolo soggetto o il gruppo di pazienti rappresentati dai soggetti dello studio, nonché la natura e l'entità del carico e dei rischi Pembrolizumab e Lenvatinib sono farmaci antitumorali che si sono dimostrati efficaci contro altri tumori, sia da soli che in combinazione, come per il carcinoma uterino. Il Pembrolizumab funziona bene anche in combinazione con la chemioterapia per il carcinoma cervicale avanzato o metastatico e si è dimostrato benefico durante e dopo la chemioradioterapia per il carcinoma cervicale localmente avanzato. Lo studio ipotizza che, al di là della monoterapia concomitante e con Pembrolizumab, l'aggiunta di Lenvatinib somministrato dopo CRT e brachiterapia porterà a risultati migliorati in questa popolazione di pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato che sono considerate ad alto rischio di recidiva in base a fattori di rischio stabiliti.

Pembrolizumab e Lenvatinib possono causare effetti collaterali (dettagliati nel protocollo). Le pazienti possono sperimentare effetti collaterali che a volte possono essere gravi o potenzialmente letali, e/o effetti collaterali che possono verificarsi dopo aver interrotto Pembrolizumab. Gli effetti collaterali possono verificarsi in diversi tessuti e organi contemporaneamente. I seguenti effetti collaterali di Pembrolizumab sono comuni (possono interessare più di 10-20 persone su 100 che ricevono Pembrolizumab): prurito cutaneo; feci molli o acquose, diarrea, tosse. I seguenti effetti collaterali con Lenvatinib sono comuni (possono interessare più di 1 persona su 10): ipertensione; sanguinamento; irritazione o fastidio vescicale (cistite); perdita di peso; diarrea.

Oltre agli effetti collaterali dei farmaci dello studio, partecipare allo studio costerà alle pazienti tempo extra, richiederà soggiorni in ospedale più numerosi e potenzialmente più lunghi, e comporta un certo disagio per le misurazioni aggiuntive che fanno parte dello studio.