Pembrolizumab en Lenvatinib bij patiënten met hoogrisico lokaal gevorderde baarmoederhalskanker

Rationale Chemoradiatie (CRT: gecombineerde externe bestraling met wekelijkse cisplatin) gevolgd door brachytherapie is de standaard eerstelijnsbehandeling gebleven voor patiënten met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker (LACC). In de afgelopen decennia zijn belangrijke verbeteringen in radiotherapie geïnitieerd via de EMBRACE-studies. Meest recent zijn de uitkomsten van 1318 patiënten die respons-geadapteerde geavanceerde MRI-begeleide intracavitaire +/– interstitiële brachytherapie (MR-IGABT) bovenop CRT ondergingen, gerapporteerd. Deze dosisgeëscaleerde aanpak resulteerde in 5-jaars lokale controle van 92%, bekkencontrole van 87% en ziektevrije overleving (DFS) van 68%. In deze cohort werd een 5-jaars OS van 64% waargenomen voor stadium IIIB en 67% voor lymfeklierpositieve patiënten. Deze resultaten bevestigen in essentie zowel de effectiviteit van MR-IGABT voor bekkencontrole als de noodzaak van effectievere systemische therapiebenaderingen. Patiënten met het hoogste risico op recidief en verminderde 3-jaars DFS zijn onder meer patiënten met aanwezigheid van meerdere lymfeklieren in het bekken- en para-aortale gebied of het histologische type adenocarcinoom/adenosquameus carcinoom, en diegenen met een slechte respons op CRT.

Gezien zowel anti-angiogenese als immuuncheckpointremming onafhankelijk werken bij baarmoederhalskanker, kan een combinatiebenadering geassocieerd zijn met synergie en verbeterde uitkomsten. Onlangs onderzocht de fase III gerandomiseerde placebo-gecontroleerde KEYNOTE A-18-studie de combinatie van CRT met anti-PD-1 Pembrolizumab bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde baarmoederhalskanker, gedefinieerd als FIGO 2014 stadium IB2-IIB met lymfeklierpositieve ziekte of stadium III-IVA ongeacht lymfeklierstatus. Met een mediane follow-up van 17,9 maanden werd een 11% voordeel in progressievrije overleving (PFS) na 2 jaar aangetoond (68% vs 57%). Het timen van immunotherapie tijdens radiotherapie en dicht bij brachytherapie (waar een hoge dosis per fractie wordt gebruikt) kan het maximaliseren van de "immunotherapierespons" mogelijk maken door gebruik te maken van de "ontstoken" tumormicro-omgeving en een hoge radiotherapiedosisfractie die wordt toegediend met brachytherapie. Lenvatinib zal niet eerder dan 8 weken na de laatste CRT en brachytherapie worden gestart, om voldoende genezing van acute bijwerkingen van CRT mogelijk te maken.

De studie veronderstelt dat, bovenop gelijktijdige CRT en Pembrolizumab monotherapie, de toevoeging van Lenvatinib toegediend na CRT en brachytherapie zal leiden tot verbeterde uitkomsten in deze hoog-risicopopulatie van patiënten met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker.

Doel Het primaire doel van de studie is het evalueren van progressievrije overleving (PFS) na 24 maanden (door onderzoeker beoordeeld RECIST 1.1) bij vrouwen met hoog-risico lokaal gevorderde baarmoederhalskanker behandeld met chemoradiotherapie en Pembrolizumab gevolgd door Pembrolizumab en Lenvatinib. Secundaire doelstellingen omvatten algehele overleving (OS), lokale en regionale controle; door arts gerapporteerde toxiciteit (CTCAE v5.0) en door patiënt gerapporteerde uitkomsten (EORTC QLQ-C30 en CX-24); en geassocieerd translationeel onderzoek op basis van weefsel, bloed en beeldvorming.

Interventies Patiënten ondergaan standaard chemoradiatie (CRT: gecombineerde externe bestraling met wekelijkse cisplatin). Initiële tumorbeeldvorming bij pre-screening moet zijn uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratiedatum. Het studie-team op locatie moet de voorbehandelingsbeelden beoordelen om te bevestigen dat de deelnemer meetbare ziekte heeft volgens RECIST 1.1 bij diagnose. Doeldefinitie en dosismelding volgen ICRU-89 en zijn gedetailleerd beschreven in het protocol. Het electieve lymfeklierdoelvolume is risicogebaseerd en volgt EMBRACE-II, dat electieve para-aortale radiotherapie omvat tot aan de kruising van de niervaten bij patiënten met: ≥ 1 pathologische lymfeklier op de gemeenschappelijke iliacaal of hoger OF ≥ 3 pathologische lymfeklieren. Met betrekking tot risico-organen (OAR) voor darm worden de buitenste lussen gecontouurd inclusief het mesenterium, en voor botten wordt het hele bot van tuber ischiadicum tot 25mm superieur van de PTV gecontouurd.

Gebruik van beeldgeleide intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IG-IMRT) bij voorkeur met roterende IMRT is verplicht. 3D-beeldgeleiding (Cone Beam CT (CBCT) of equivalente beeldgeleiding) vóór elke EBRT-fractie is verplicht. Dit maakt gebruik van gereduceerde PTV-marges mogelijk (5mm van ITV45). De dosis aan de PTV45 moet homogeen zijn, met ten minste 95% van de PTV bedekt door de 95% voorschrijfsisodosis, en een maximale dosis van minder dan 107% van de voorgeschreven dosis. Speciale aandacht is nodig voor de bestraling van OAR in de nabijheid van de CTV-T HR (blaas, rectum, sigmoïd en darm). Er wordt een hulpcontour gegenereerd met een marge van 10 mm rond de CTV-T HR (CTV-T HR +10mm). De dosis binnen deze hulpcontour moet minder zijn dan 103% van 45Gy om hotspots in OAR-wanden te vermijden die waarschijnlijk ook aanzienlijke BT-dosis ontvangen. Lymfeklieren zullen worden geboost met de simultane geïntegreerde boost (SIB) techniek. Gebruik van dekking waarschijnlijkheid (CoP) doseringsplanprincipes voor lymfeklierboosting is verplicht.

Hoewel institutionele praktijk voor lymfeklierboosting en doseringsniveaus kan worden gevolgd, is de aanbeveling binnen dit protocol voor de lymfeklierboost dat de totale EBRT + BT-dosis bij voorkeur in het bereik 55-60 Gy EQD2 ligt. Totale dosis aan PTV-Ns van ongeveer 60 Gy EQD2 kan worden bereikt met de volgende fractieschema's:

• Binnen het ware bekken: EBRT met SIB 25x2.2Gy = 55Gy fysieke dosis. Dit schema is equivalent aan 56 Gy EQD2 EBRT + 3-4 Gy EQD2 van BT, wat resulteert in een totale dosis van ~60 Gy EQD2.
• Buiten het ware bekken: EBRT met SIB 25x2.3Gy = 57.5 Gy fysieke dosis. Dit schema is equivalent aan ~59 Gy EQD2 en BT-dosisbijdrage is verwaarloosbaar.

Alle patiënten moeten gelijktijdige wekelijkse cisplatin (40 mg/m2) ontvangen tijdens de 5 weken van EBRT, gebaseerd op standaard institutioneel protocol. Indien mogelijk kan het voordelig zijn om EBRT en concomitante chemotherapie aan het begin van een week te starten om verlies van 2 dagen in totale behandelingsduur (OTT) reeds tijdens het eerste weekend te vermijden.

EBRT wordt gevolgd door MRI-geleide adaptieve brachytherapie (IGABT). De totale behandelingsduur (OTT), gedefinieerd vanaf de eerste externe bestralingsfractie tot de laatste externe bestralings- of brachytherapiefractiedosis wordt toegediend, moet < 50 dagen zijn. Om maximale regressie te verkrijgen, moet de behandeling altijd worden gestart met EBRT en concomitante chemotherapie gedurende 4-5 weken voordat BT in weken wordt toegepast. Systematisch gebruik van gecombineerde intracavitaire en interstitiële applicatoren (gebaseerd op individuele mal, ring, ovoiden) is een voorkeursbenadering voor passende dosisaanpassing, met name dosisescalatie voor gevorderde parametriale ziekte en/of dosisbesparing in aangrenzende risico-organen. De eerste BT-fractie moet worden gepland op basis van MRI met applicator in situ. Contouren voor zowel tumor als OAR wordt uitgevoerd voor elke insertie/implantatie van BT-applicatoren door contouren op T2-gewogen (para)-transversale MRI-sequenties in een toegewijd 3D-brachytherapiedosisplanningssysteem volgens de GEC ESTRO-aanbevelingen en het ICRU-89-rapport. Zachte en harde dosisplanningsbeperkingen zijn gedetailleerd beschreven in het protocol. Doses worden uitgedrukt als totale EBRT- en BT-dosis (elk geconverteerd naar EQD2). Harde beperkingen moeten worden bereikt in ten minste 90-95% van de patiënten (per parameter), terwijl zachte beperkingen moeten worden bereikt in ten minste 70-80% van de patiënten (per parameter). De prioriteiten en balans tussen verschillende DVH-parameters zijn gebaseerd op de therapeutische prioriteiten (kans op tumorcontrole versus risico op morbiditeit) evenals het bewijsniveau van dosis-effect voor een bepaald eindpunt. Dosisregistratie en -rapportage volgen de aanbevelingen van het ICRU-89-rapport.

Standaard CRT zal worden gecombineerd met de volgende studiegeneesmiddelen:

Pembrolizumab: 5 intraveneuze toedieningen van Pembrolizumab (200 mg) elke 3 weken met de eerste toediening bij aanvang van chemoradiotherapie, gevolgd door daaropvolgende doses van 400 mg IV Pembrolizumab met 6-wekelijkse intervallen, startend week 16 tot week 102 met een maximum van 15 cycli. Pembrolizumab kan worden achterwege gelaten na het 1e jaar (week 54) bij afwezigheid van ziekte. Lenvatinib: de combinatie met Lenvatinib zal starten na herstel van CRT, samen met de 6-wekelijkse cycli van Pembrolizumab, bijvoorbeeld rond 8-9 weken na brachytherapie (week 16), in een dosis van 20 mg dagelijks oraal en zal doorgaan tot week 48. Patiënten krijgen een doseringskaart voor Lenvatinib om tijdens de behandelingsperiode in te vullen. Alle patiënten wordt gevraagd de doseringskaart eenmaal daags in te vullen op het moment van toediening van Lenvatinib. Dit omvat de volgende informatie: doseringsdatum, dosis, doseringstijd, gemiste dosering en reden van gemiste dosering. Ze wordt gevraagd de doseringskaart, samen met hun gebruikte medicatieverpakkingen, mee te nemen tijdens hun daaropvolgende bezoek en zal worden gebruikt om therapietrouw te beoordelen.

Hematologieparameters en orgaanfunctie worden gecontroleerd via bloedonderzoek vóór elke toediening van Pembrolizumab en urineanalyse vóór elke andere toediening.

Tumorbeeldvorming wordt bij voorkeur verkregen door computertomografie (CT) voor uniforme respons evaluatie. Voor de buik en het bekken kan contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) ook worden gebruikt wanneer CT met gejodeerd contrast gecontra-indiceerd is, of wanneer lokale praktijk dit vereist. MRI is de voorkeursmodaliteit voor beeldvorming van de primaire tumor wanneer geïndiceerd. Initiële tumorbeeldvorming bij pre-screening (MRI en CT) moet zijn uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratiedatum. Het studie-team op locatie moet de voorbehandelingsbeelden beoordelen om te bevestigen dat de deelnemer meetbare ziekte heeft volgens RECIST 1.1 bij diagnose. Tumorbeeldvorming uitgevoerd als onderdeel van routine klinisch management is acceptabel voor gebruik als screeningstumorbeeldvorming als deze van diagnostische kwaliteit zijn en uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratiedatum. Follow-up tumorbeeldvorming moet worden uitgevoerd volgens standaard klinische praktijk. MRI wordt uitgevoerd na 3 maanden en na 12 maanden (SOC), CT thorax/buik wordt uitgevoerd na 12, 24 en 36 maanden. Op basis van klinische indicaties kan MRI worden herhaald na 6 maanden (SOC).

Ethische overwegingen Ethische overwegingen met betrekking tot de klinische studie, inclusief het verwachte voordeel voor het individuele subject of de groep patiënten vertegenwoordigd door de proefpersonen, evenals de aard en omvang van de last en risico's. Pembrolizumab en Lenvatinib zijn kankergeneesmiddelen die effectief zijn gebleken tegen andere kankers, zowel alleen als in combinatie, zoals voor baarmoederkanker. Pembrolizumab werkt ook goed in combinatie met chemotherapie voor gevorderde of gemetastaseerde baarmoederhalskanker en is gunstig gebleken tijdens en na chemoradiatie voor lokaal gevorderde baarmoederhalskanker. De studie veronderstelt dat, bovenop gelijktijdige CRT en Pembrolizumab monotherapie, de toevoeging van Lenvatinib toegediend na CRT en brachytherapie zal leiden tot verbeterde uitkomsten in deze populatie van lokaal gevorderde baarmoederhalskankerpatiënten die als hoog-risico voor recidief worden beschouwd op basis van gevestigde risicofactoren.

Pembrolizumab en Lenvatinib kunnen bijwerkingen veroorzaken (gedetailleerd in het protocol). Patiënten kunnen bijwerkingen ervaren die soms ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, en/of bijwerkingen die kunnen optreden na het stoppen van Pembrolizumab. De bijwerkingen kunnen in verschillende weefsels en organen tegelijkertijd optreden. De volgende bijwerkingen van Pembrolizumab komen vaak voor (kunnen meer dan 10-20 mensen op de 100 die Pembrolizumab ontvangen treffen): Jeukende huid; dunne of waterige ontlasting, diarree, hoest. De volgende bijwerkingen met Lenvatinib komen vaak voor (kunnen meer dan 1 op de 10 mensen treffen): hoge bloeddruk; bloedingen; blaasirritatie of ongemak (cystitis); gewichtsverlies; diarree.

Afgezien van bijwerkingen van de studiegeneesmiddelen, kost deelname aan de studie patiënten extra tijd, vereist meer en mogelijk langere verblijven in het ziekenhuis, en brengt enig ongemak met zich mee door de aanvullende metingen die deel uitmaken van de studie.