Pembrolizumab et Lenvatinib chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé à haut risque

La chimiothérapie-radiothérapie (CRT : radiothérapie externe combinée au cisplatine hebdomadaire) suivie de curiethérapie reste le traitement de première intention standard pour les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé (CCULA).
Au cours des dernières décennies, les principales avancées en radiothérapie ont été initiées grâce aux études EMBRACE.
Récemment, les données de survie de 1318 patientes ayant bénéficié d'une curiethérapie intracavitaire +/- interstitielle guidée par IRM avancée adaptée à la réponse (MR-IGABT) en plus de la CRT ont été rapportées.
Cette approche d'escalade de dose a permis d'obtenir un contrôle local à 5 ans de 92 %, un contrôle pelvien de 87 % et une survie sans maladie (SSM) de 68 %.
Dans cette cohorte, une survie globale (SG) à 5 ans de 64 % a été observée pour le stade IIIB et de 67 % pour les patientes avec envahissement ganglionnaire.
Ces résultats confirment essentiellement à la fois l'efficacité de la MR-IGABT pour le contrôle pelvien, mais aussi la nécessité d'approches de thérapie systémique plus efficaces.
Les patientes les plus à risque de récidive et de réduction de la SSM à 3 ans incluent celles présentant plusieurs ganglions dans la région pelvienne et para-aortique, ou un type histologique d'adénocarcinome/adénocarcinome malpighien, ainsi que celles ayant une mauvaise réponse à la CRT.

Considérant que l'anti-angiogenèse et le blocage des points de contrôle immunitaire agissent indépendamment dans le cancer du col, une approche combinée pourrait être associée à une synergie et à de meilleurs résultats.
Récemment, l'essai randomisé de phase III contrôlé par placebo KEYNOTE A-18 a étudié la combinaison de la CRT avec l'anti-PD-1 Pembrolizumab chez des patientes atteintes d'un cancer du col localement avancé à haut risque, défini comme un stade FIGO 2014 IB2-IIB avec envahissement ganglionnaire ou un stade III-IVA indépendamment du statut ganglionnaire.
Avec un suivi médian de 17,9 mois, un bénéfice de survie sans progression (SSP) de 11 % à 2 ans a été démontré (68 % contre 57 %).
Le timing de l'immunothérapie pendant la radiothérapie et proche de la curiethérapie (où une dose élevée par fraction est utilisée) peut permettre de synchroniser au maximum la "réponse immunothérapeutique" en tirant parti du microenvironnement tumoral "enflammé" et d'une fraction de dose de radiothérapie élevée administrée par curiethérapie.
Le Lenvatinib sera initié au plus tôt 8 semaines après la dernière séance de CRT et de curiethérapie, pour permettre une guérison suffisante des effets secondaires aigus de la CRT.

L'étude émet l'hypothèse qu'au-delà de la monothérapie concomitante au Pembrolizumab, l'ajout de Lenvatinib administré après la CRT et la curiethérapie conduira à de meilleurs résultats dans cette population à haut risque de patientes atteintes d'un cancer du col localement avancé.

Objectif L'objectif principal de l'essai est d'évaluer la survie sans progression (SSP) à 24 mois (selon l'évaluation de l'investigateur par RECIST 1.1) chez les femmes atteintes d'un cancer du col localement avancé à haut risque traitées par chimiothérapie-radiothérapie et Pembrolizumab, suivi de Pembrolizumab et Lenvatinib.
Les objectifs secondaires incluent la survie globale (SG), le contrôle local et régional ; la toxicité rapportée par le médecin (CTCAE v5.0) et les résultats rapportés par les patientes (EORTC QLQ-C30 et CX-24) ; ainsi que la recherche translationnelle associée basée sur les tissus, le sang et l'imagerie.

Interventions Les patientes recevront la chimiothérapie-radiothérapie standard (CRT : radiothérapie externe combinée au cisplatine hebdomadaire).
L'imagerie tumorale initiale au pré-dépistage doit avoir été réalisée dans les 28 jours précédant la date d'inscription.
L'équipe de l'étude sur site doit examiner les images pré-traitement pour confirmer que la participante présente une maladie mesurable selon RECIST 1.1 au diagnostic.
La définition des cibles et le rapport de dose suivent l'ICRU-89 et sont détaillés dans le protocole.
Le volume cible ganglionnaire électif est basé sur le risque et suit l'EMBRACE-II, qui inclut la radiothérapie para-aortique élective jusqu'au croisement des vaisseaux rénaux chez les patientes avec : ≥ 1 ganglion pathologique au niveau iliaque commun ou au-dessus OU ≥ 3 ganglions pathologiques.
Concernant les organes à risque (OAR) pour l'intestin, les anses externes sont contourées, incluant le mésentère, et pour les os, l'os entier depuis la tubérosité ischiatique jusqu'à 25 mm au-dessus du PTV est contouré.

L'utilisation de la radiothérapie avec modulation d'intensité guidée par l'image (IG-IMRT), de préférence avec IMRT rotationnelle, est obligatoire.
Le guidage par image 3D (tomodensitométrie à faisceau conique (CBCT) ou équivalent) avant chaque fraction de radiothérapie externe est obligatoire.
Cela permet l'utilisation de marges PTV réduites (5 mm depuis l'ITV45).
La dose au PTV45 doit être homogène, avec au moins 95 % du PTV couvert par l'isodose de prescription à 95 %, et un maximum de dose inférieur à 107 % de la dose prescrite.
Une attention particulière est nécessaire pour l'irradiation des OAR à proximité immédiate du CTV-T HR (vessie, rectum, sigmoïde et intestin).
Un contour d'aide avec une marge de 10 mm est généré autour du CTV-T HR (CTV-T HR +10 mm).
La dose dans ce contour d'aide doit être inférieure à 103 % de 45 Gy pour éviter les points chauds dans les parois des OAR, qui sont susceptibles de recevoir également une dose considérable de curiethérapie.
Les ganglions lymphatiques seront boostés par la technique de surimpression intégrée simultanée (SIB).
L'utilisation des principes de planification de dose par probabilité de couverture (CoP) pour le boost ganglionnaire est obligatoire.

Bien que la pratique institutionnelle pour le boost ganglionnaire et les niveaux de dose puisse être suivie, la recommandation donnée dans ce protocole pour le boost ganglionnaire est que la dose totale de radiothérapie externe + curiethérapie devrait de préférence être dans la plage de 55-60 Gy EQD2. Une dose totale au PTV-Ns d'environ 60 Gy EQD2 peut être atteinte avec les schémas de fractionnement suivants :

• À l'intérieur du vrai bassin : radiothérapie externe avec SIB 25x2,2 Gy = 55 Gy de dose physique.
  Ce schéma équivaut à 56 Gy EQD2 de radiothérapie externe + 3-4 Gy EQD2 de curiethérapie, ce qui donne une dose totale d'environ 60 Gy EQD2.
• À l'extérieur du vrai bassin : radiothérapie externe avec SIB 25x2,3 Gy = 57,5 Gy de dose physique.
  Ce schéma équivaut à environ 59 Gy EQD2 et la contribution de la dose de curiethérapie est négligeable.

Toutes les patientes doivent recevoir du cisplatine hebdomadaire concomitant (40 mg/m²) pendant les 5 semaines de radiothérapie externe, selon le protocole institutionnel standard.
Si possible, il peut être avantageux de commencer la radiothérapie externe et la chimiothérapie concomitante en début de semaine pour éviter une perte de 2 jours dans le temps de traitement total (TTT) dès le premier week-end.

La radiothérapie externe est suivie d'une curiethérapie adaptative guidée par IRM (IGABT).
Le temps de traitement total (TTT), défini de la première fraction de radiothérapie externe à la dernière fraction de radiothérapie externe ou de curiethérapie, doit être < 50 jours.
Pour obtenir une régression maximale, le traitement doit toujours être initié par radiothérapie externe et chimiothérapie concomitante pendant 4-5 semaines avant l'application de la curiethérapie.
L'utilisation systématique d'applicateurs combinés intracavitaires et interstitiels (basés sur un moule, un anneau, des ovoïdes individuels) est une approche préférée pour une adaptation de dose appropriée, notamment une escalade de dose pour une maladie paramétriale avancée et/ou une épargne de dose dans les organes à risque adjacents.
La première fraction de curiethérapie doit être planifiée sur la base d'une IRM avec l'applicateur in situ.
Le contournage à la fois de la tumeur et des OAR est effectué pour chaque insertion/implant d'applicateurs de curiethérapie en traçant les contours sur les séquences IRM (para)-transversales pondérées en T2 dans un système de planification de dose de curiethérapie 3D dédié, conformément aux recommandations du GEC ESTRO et au rapport ICRU-89.
Les contraintes de planification de dose douces et strictes sont détaillées dans le protocole.
Les doses sont exprimées comme la dose totale de radiothérapie externe et de curiethérapie (chacune convertie en EQD2).
Les contraintes strictes doivent être atteintes chez au moins 90-95 % des patientes (par paramètre), tandis que les contraintes douces doivent être atteintes chez au moins 70-80 % des patientes (par paramètre).
Les priorités et l'équilibre entre les différents paramètres DVH sont basés sur les priorités thérapeutiques (chance de contrôle tumoral contre risque de morbidité) ainsi que sur le niveau de preuve de l'effet dose pour un critère d'évaluation donné.
L'enregistrement et le rapport des doses suivent les recommandations du rapport ICRU-89.

La CRT standard sera combinée avec les médicaments de l'étude suivants :

Pembrolizumab : 5 administrations intraveineuses de Pembrolizumab (200 mg) toutes les 3 semaines, la première administration au début de la chimiothérapie-radiothérapie, suivie de doses ultérieures de 400 mg IV de Pembrolizumab à des intervalles de 6 semaines, à partir de la semaine 16 jusqu'à la semaine 102, avec un maximum de 15 cycles.
Le Pembrolizumab peut être suspendu après la 1ère année (semaine 54) en l'absence de preuve de maladie.
Lenvatinib : la combinaison avec le Lenvatinib commencera après la récupération de la CRT, avec les cycles de Pembrolizumab toutes les 6 semaines, par exemple vers 8-9 semaines après la curiethérapie (semaine 16), à une dose de 20 mg par jour par voie orale, et se poursuivra jusqu'à la semaine 48.
Les patientes recevront une carte de dosage pour le Lenvatinib à remplir pendant la période de traitement.
Toutes les patientes seront invitées à remplir la carte de dosage une fois par jour au moment de l'administration du Lenvatinib.
Elle inclura les informations suivantes : date de dosage, dose, heure de dosage, dose manquée et raison du dosage manqué.
Elles seront invitées à apporter la carte de dosage, ainsi que leurs emballages de médicaments utilisés, lors de leur visite ultérieure, et elle sera utilisée pour évaluer l'observance.

Les paramètres hématologiques et la fonction des organes seront vérifiés par des analyses de sang avant chaque administration de Pembrolizumab et une analyse d'urine avant chaque autre administration.

L'imagerie tumorale est de préférence réalisée par tomodensitométrie (CT) pour une évaluation uniforme de la réponse.
Pour l'abdomen et le pelvis, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) avec contraste peut également être utilisée lorsque la tomodensitométrie avec contraste iodé est contre-indiquée, ou lorsque la pratique locale l'exige.
L'IRM est la modalité préférée pour l'imagerie de la tumeur primaire lorsque cela est indiqué.
L'imagerie tumorale initiale au pré-dépistage (IRM et CT) doit avoir été réalisée dans les 28 jours précédant la date d'inscription.
L'équipe de l'étude sur site doit examiner les images pré-traitement pour confirmer que la participante présente une maladie mesurable selon RECIST 1.1 au diagnostic.
L'imagerie tumorale réalisée dans le cadre de la prise en charge clinique de routine est acceptable pour être utilisée comme imagerie de dépistage si elle est de qualité diagnostique et réalisée dans les 28 jours précédant la date d'inscription.
L'imagerie tumorale de suivi doit être réalisée selon la pratique clinique standard.
L'IRM est réalisée à 3 mois et à 12 mois (standard de soins), la tomodensitométrie thorax/abdomen est réalisée à 12, 24 et 36 mois.
Sur la base d'indications cliniques, l'IRM peut être répétée à 6 mois (standard de soins).

Considérations éthiques Les considérations éthiques relatives à l'essai clinique incluant le bénéfice attendu pour le sujet individuel ou le groupe de patients représenté par les sujets de l'essai, ainsi que la nature et l'étendue de la charge et des risques. Le Pembrolizumab et le Lenvatinib sont des médicaments anticancéreux qui se sont avérés efficaces contre d'autres cancers, seuls et en combinaison, comme pour le cancer de l'utérus.
Le Pembrolizumab fonctionne également bien en combinaison avec la chimiothérapie pour le cancer du col avancé ou métastatique et s'est avéré bénéfique pendant et après la chimiothérapie-radiothérapie pour le cancer du col localement avancé.
L'étude émet l'hypothèse qu'au-delà de la monothérapie concomitante au Pembrolizumab, l'ajout de Lenvatinib administré après la CRT et la curiethérapie conduira à de meilleurs résultats dans cette population de patientes atteintes d'un cancer du col localement avancé qui sont considérées comme à haut risque de récidive sur la base de facteurs de risque établis.

Le Pembrolizumab et le Lenvatinib peuvent provoquer des effets secondaires (détaillés dans le protocole).
Les patientes peuvent ressentir des effets secondaires qui peuvent parfois être graves ou mettre leur vie en danger, et/ou des effets secondaires qui peuvent survenir après l'arrêt du Pembrolizumab.
Les effets secondaires peuvent survenir dans plusieurs tissus et organes en même temps.
Les effets secondaires suivants du Pembrolizumab sont fréquents (peuvent affecter plus de 10-20 personnes sur 100 recevant du Pembrolizumab) : démangeaisons cutanées ; selles molles ou aqueuses, diarrhée, toux.
Les effets secondaires suivants avec le Lenvatinib sont fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) : hypertension artérielle ; saignements ; irritation ou inconfort de la vessie (cystite) ; perte de poids ; diarrhée.

Outre les effets secondaires des médicaments de l'étude, la participation à l'étude coûtera aux patientes du temps supplémentaire, nécessitera des séjours à l'hôpital plus nombreux et potentiellement plus longs, et impliquera un certain inconfort dû aux mesures supplémentaires qui font partie de l'étude.