光学基因组图谱（OGM）在无遗传异常的多发性先天性畸形伴或不伴智力障碍诊断中的贡献 (CARTOGEN-N)
CARTOGEN-N_光学基因组图谱（OGM）在全基因组测序未检测到遗传异常的伴或不伴智力障碍的多发性先天性畸形诊断中的贡献
先天性畸形源于胚胎或胎儿发育障碍（DD），影响一个或多个系统（心脏、骨骼、神经系统等）。 这些被称为多发性先天性异常（MCAs）。 它们可能与智力障碍（ID）相关1。
染色体微阵列分析（CMA）和基因面板或外显子组测序分别是染色体和分子诊断DD的金标准方法2。 如果这些一线检测后仍未确诊，可以考虑通过法国基因组医学计划2020-2025（AURAGEN）进行短读长全基因组测序（WGS）。 这种方法可为近40%的DD患者提供诊断3,4。 然而，许多患者仍处于诊断困境，这可能是由于这些方法的技术限制，而新兴技术如光学基因组图谱（OGM）可能克服这些限制5,6,7,8,9。 研究人员建议对30名患有MCA+/-ID且WGS结果不明确的患者系统性地进行OGM10。
主要目标是评估OGM在此临床背景下识别WGS未检测到或表征不佳的结构变异的作用。 这项工作也将有助于OGM在常规诊断中的持续应用，并确定其在MCA+/-ID整体基因诊断中的作用。 此外，它可能导致新的候选基因和/或致病机制的发现。 如果结果有希望，进一步的临床研究可将这项初步工作扩展为更大规模的项目。 改善DD的基因诊断应能加强对目前处于诊断困境的患者及其家庭的医疗管理。
研究概览
详细说明
研究流程
分析前阶段
在医学咨询期间，当无贡献性全基因组测序（WGS）结果已传达时（图1），遗传学部门的研究人员将向所有符合纳入和非纳入标准的患者提供参与本研究的机会。 届时将提供有关研究程序和目标的信息。 信息表和知情同意书将提供给患者（如果是成年人）或父母权威持有人（如果患者是未成年人）。 在获得遗传学调查和研究项目参与的同意后，患者可能被纳入研究。 研究所需的血液样本将按照以下方案采集、转移到实验室并妥善保存以供分析：
患者体重 > 20 公斤：
2 × 5 mL EDTA 采血管
× 5 mL 肝素化采血管
患者体重 12-20 公斤：
- × 5 mL EDTA 采血管
患者体重 5-12 公斤：
1 × 5 mL EDTA 采血管
样本将送至细胞遗传学部门，在那里进行匿名化处理和妥善保管。 至少三份 1.5 mL EDTA 血液等分试样和剩余体积将在 -80°C 冷冻，用于 DNA 提取和长片段 DNA 提取。 当肝素化样本可用时，还将进行细胞培养（外周血淋巴细胞）以获得固定的染色体沉淀物。 如果肝素化样本不可用，且光学基因组图谱结果需要通过核型或荧光原位杂交（FISH）确认染色体异常（即贡献性结果），将在临床结果反馈咨询期间建议进行第二次采血。
分析 来自克莱蒙费朗大学医院细胞遗传学部门的冷冻样本（每位患者一份）将通过 TSE 转移到兰斯大学医院遗传学部门，该部门被指定进行光学基因组图谱分析，同时等待克莱蒙费朗大学医院安装 Saphyr 扫描仪（DAN 2025 申请）。
长 DNA 分子的提取、标记和成像将使用制造商的试剂盒，按照提供的说明进行。
结果与解读
原始数据将由兰斯大学医院的细胞遗传学家使用 Bionano Access 和 Solve® 软件进行分析和验证。 数据还将安全地共享给项目负责人，负责：
进行第二次独立分析（使用细胞遗传学部门提供的 Bionano Access 和 Solve 软件），利用通过参与先前项目获得的专业知识。
提供结果的最终解读，并传播对患者管理具有临床相关性的发现。
因此，每个样本都将受益于双重审查和双重专业知识，确保结果的可靠性。
可能建议进行父母分离研究以促进生物学解读。 如果需要，父母样本的采集和同意程序将由克莱蒙费朗大学医院医学遗传学部门协调。 结论性结果将传达给开具 WGS 处方的临床医生，以便进行患者管理和遗传咨询。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Lise Laclautre
- 电话号码：+33473754963
- 邮箱：promo_interne_drci@chu-clermontferrand.fr
学习地点
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Clermont-Ferrand、法国
- 招聘中
- CHU clermont-ferrand
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接触：
- Lise Laclautre
- 电话号码：+33473754963
- 邮箱：promo_interne_drci@chu-clermontferrand.fr
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首席研究员：
- Céline PEBREL-RICHARD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准
- 患者出现至少两种先天性异常，伴或不伴智力障碍，且体重超过5公斤。
- 由AURAGEN实验室进行的全基因组测序被认为无贡献性（未发现4类或5类变异，或仅识别出意义未明变异，或在隐性遗传病背景下仅识别出一种变异）。
- 患者享有社会保障计划覆盖。
- 患者能够理解并有权反对参与研究。
- 在获得关于研究的清晰公正信息后，由患者或其法定代表（针对未成年人）签署的遗传分析书面知情同意书。
非纳入标准
- 先前已确定非遗传原因（感染性、环境性或毒性）的患者。
- 无法获取合规样本。
- 患者或其监护人处于监护或法律保护之下、被剥夺自由或受法院强制保护。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：先天性畸形患者的单臂研究
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在获得患者和/或其法定监护人的同意后，将采集血样。
所需试管数量（1至3管）将根据患者的体重确定，以便进行光学基因组图谱分析，以及在发现结构变异时进行任何必要的确认分析。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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当全基因组测序（WGS）无贡献时，光学基因组图谱（OGM）在伴有或不伴有智力障碍的多发性先天性异常中的诊断产出率
大体时间：第1天（入组及血液采集）
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当全基因组测序（WGS）无贡献性发现（即未检出致病性遗传变异、仅检出意义未明变异（VUS）或在隐性遗传病中仅检出单一位点变异）时，评估光学基因组图谱（OGM）在伴或不伴智力障碍的多发性先天异常中的诊断检出率。
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第1天（入组及血液采集）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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最初被视为VUS（意义未明变异）的重新分类变异数量
大体时间：第1天（入组和血液采集）
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对最初归类为VUS（意义未明/未知变异）的变异中，被重新分类为良性或致病性变异的数量评估
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第1天（入组和血液采集）
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鉴定出新候选基因/致病机制的患者数量
大体时间：第1天（入组与血液采集）
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第1天（入组与血液采集）
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基于多项标准，评估该技术在当前实践中作为一线、二线（在常规检测如染色体微阵列、外显子测序等之后）或三线（在非贡献性全基因组测序情况下）应用的可行性（时长）
大体时间：第1天（入组与血液采集）
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技术持续时间评估（小时）
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第1天（入组与血液采集）
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根据多项标准评估该技术（失败）在当前实践中作为一线、二线（在染色体微阵列、外显子组测序等常规检测后）或三线（在全基因组测序无贡献的情况下）的可行性
大体时间：第1天（入组及血液采集）
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失败率数字
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第1天（入组及血液采集）
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基于若干标准，评估该技术（再处理）在当前实践中作为一线、二线（在染色体微阵列、外显子测序等常规检测后）或三线（在全基因组测序无贡献的情况下）应用的可行性
大体时间：第1天（入组和采血）
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再处理率数值
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第1天（入组和采血）
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基于多项标准评估该技术（解读）在当前实践中作为一线、二线（在染色体微阵列、外显子组测序等常规检测后）或三线（在非贡献性全基因组测序情况下）应用的可行性
大体时间：第1天（入组与血液采集）
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生物解释时间（小时）评估
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第1天（入组与血液采集）
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评估使用这些新技术对患者管理的影响。
大体时间：第1天（入组和采血）
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OGM结果导致临床管理方案发生改变的患者百分比。
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第1天（入组和采血）
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Lise Laclautre、University Hospital, Clermont-Ferrand
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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