化学免疫疗法联合自体NK细胞疗法治疗儿童难治性和复发性高危神经母细胞瘤与神经节母细胞瘤 (NB-NK-2026)
神经母细胞瘤（NB）是一种交感神经系统恶性肿瘤，每8000例活产婴儿中就有1例发病，占所有儿童恶性肿瘤的6-10%，并导致12-15%的死亡率，是儿童期最常见且危及生命的颅外肿瘤。
4期高危神经母细胞瘤患者是预后最差的亚组。在该亚组中，可区分出两种病程极不理想的亚群：对治疗诱导阶段反应不佳（难治性疾病）的患者，以及疾病复发或进展的患者。
目前，10-15%的患者表现出较差的诱导结束反应，而获得良好的诱导结束反应与更好的长期生存率相关。改善诱导治疗的反应可能有助于提高新诊断高危神经母细胞瘤患者的治疗效果，这可通过强化诱导阶段以减少难治性疾病患者的数量来实现。此外，强化二线治疗可能有助于改善复发和进展性疾病患者的反应。
该方案旨在通过细胞抑制剂和免疫生物制剂与自然杀伤细胞疗法的协同作用，克服肿瘤的异质性耐药性。
这种方法将细胞毒性药物与抗GD2单克隆抗体结合，以增强抗肿瘤活性。通过输注体外培养激活的自体自然杀伤细胞，以补偿治疗期间效应细胞的耗竭，并增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，从而可能改善临床结果。
这种综合方法为提高难治性和复发性高危神经母细胞瘤患者的治疗效果开辟了新前景。
该方案的预期结果包括治疗有效性指标显著提高——客观缓解率、总生存期、无进展生存期和无复发生存期，以及患者生活质量的改善。
研究概览
详细说明
本研究设计评估两个独立组的治疗干预：
- A组：患有难治性疾病的患者
- B组：患有复发/进展性疾病的患者
难治性NB患者（A组）的干预计划：
符合纳入标准的患者将在此临床试验方案框架内接受强化诱导阶段治疗，而先前的诱导阶段及随后的巩固和巩固后阶段将根据当前临床实践在此方案之外进行。 作为强化诱导的一部分，计划进行单核细胞采集程序，用于自体NK细胞产品的培养和扩增（第-1天），随后按照IT方案（伊立替康+替莫唑胺）进行一个疗程的化疗，以及按照DIT方案（伊立替康+替莫唑胺+地努图昔单抗β+NK细胞产品）进行四个疗程的化学免疫疗法联合自体NK细胞治疗，疗程间隔为21天。 自体NK细胞产品的输注将在每个DIT疗程的第7天进行。
复发/进展患者（B组）的干预计划：
符合纳入标准的患者将接受外周血采集，随后分离单核细胞用于自体NK细胞产品的培养和扩增（第-1天），然后按照IT方案（伊立替康+替莫唑胺）进行第一个疗程的化疗，并在此临床试验方案框架内按照DIT方案（伊立替康+替莫唑胺+地努图昔单抗β+自体NK细胞产品）进行五个疗程的化学免疫疗法联合自体NK细胞治疗，疗程间隔为21天。 后续治疗阶段（包括延迟手术和外照射放疗）将在完成化学免疫疗法联合自体NK细胞治疗后，根据当前临床实践，在本方案之外进行。 自体NK细胞产品的输注将在每个DIT疗程的第7天进行。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Tatyana V Shamanskay, MD, PHD
- 电话号码：8 903 166-69-91
- 邮箱：shamanskayatatyana@gmail.com
学习地点
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Moscow、俄罗斯、117198
- 招聘中
- National medical research center of pediatric haematology, oncology and immulogy named after Dmytriy Rogachyov, Moscow, 117198
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接触：
- Lena Smirnova
- 电话号码：5551 +7 495 287 65
- 邮箱：lena.smirnova@dgoi.ru
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 签署自愿参与临床试验的知情同意书
- 组织学验证诊断为神经母细胞瘤或神经节母细胞瘤
根据德国儿童肿瘤学和血液学学会（GPOH）- NB 2004标准分层为高危组，年龄从18个月至18岁，并满足以下条件：
- 组A：难治性疾病 - 已完成诱导治疗阶段（6个周期的N5/N6）但对治疗反应不佳（微小反应MR、疾病稳定SD）的患者，疾病进展PD除外
- 组B：复发/进展性疾病 - 出现任何新肿瘤病灶（先前已获得完全缓解CR后）的患者；或任何新肿瘤病灶；任何先前存在的可测量病灶增大>25%；或先前无受累的骨髓中检测到神经母细胞瘤细胞新发浸润
- 在确定化学免疫疗法联合NK细胞治疗适应症时，体能状态≥70%（Lansky或Karnofsky评分）
- 预期寿命≥12周
- 无药物诱导的神经病变或神经性疼痛迹象
- 肝功能充足：丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性<5×正常值上限（ULN）
- 肾功能充足：肌酐清除率或肾小球滤过率（GFR）>60 mL/min/1.73 m²
- 凝血参数：凝血酶原指数（PTI）70-120%；活化部分凝血活酶时间（APTT）<36秒
- 无心力衰竭临床体征；左心室射血分数（LVEF）≥55%
- 呼吸功能充足（室内空气下脉搏血氧饱和度>94%，静息时无呼吸困难），胸部X光检查无病理发现
- 已完成评估肿瘤进程范围的全面评估
排除标准：
- 缺少签署的自愿参与临床研究的知情同意书
- 开始特异性治疗时缺乏全面的治疗前评估结果
- 分层为低危或中危组的神经母细胞瘤或神经节母细胞瘤患者
- 治疗诱导阶段结束时反应良好（部分缓解PR、非常好的部分缓解VGPR、完全缓解CR）或疾病进展PD（仅适用于在强化诱导阶段框架内接受治疗的患者）
- 累及中枢神经系统和/或软脑膜的进展性或复发性疾病
- 对本临床试验方案中使用的主要化疗药物、免疫生物制剂及支持治疗药物有急性不耐受反应史
- 存在妨碍在本方案内治疗的基础疾病并发症和合并症，包括病史中的严重I型超敏反应
- 需要使用与本临床试验方案中药物存在已知药效学交叉相互作用的伴随药物
- 存在超声心动图显示的心力衰竭体征（LVEF≤55%）、慢性肾脏病≥III期临床和实验室体征，或根据急性肾损伤标准化RIFLE标准（"风险、损伤、衰竭、丧失、终末期"缩写）判定为I级、F级或L级肾损伤
- 妊娠（因本临床试验方案中药物具有高致畸性和毒性）。有生育潜力的女性患者需进行妊娠检测
- 患者或法定监护人患有精神疾病，导致无法理解研究性质并影响遵守医疗处方和卫生要求
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：组别 А：患有难治性疾病的患者
符合入选标准的患者将在本临床试验方案框架内接受强化诱导阶段，而之前的诱导阶段以及随后的巩固和巩固后阶段将根据当前临床实践在本方案之外进行。
作为强化诱导的一部分，计划进行单核细胞采集程序以培养和扩增自体NK细胞产品（第-1天），随后按照IT方案（伊立替康+替莫唑胺）进行一次化疗，并按照DIT方案（伊立替康+替莫唑胺+地努图希单抗β+NK细胞产品）进行四次化疗联合自体NK细胞治疗。
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作为强化诱导的一部分，计划实施单核细胞采集程序用于自体NK细胞产品的培养与扩增（第-1天），随后按照IT方案（伊立替康+替莫唑胺）进行一个疗程的化疗，并按照DIT方案（伊立替康+替莫唑胺+达妥昔单抗β+NK细胞产品）进行四个疗程的化疗免疫治疗联合自体NK细胞疗法，疗程间隔为21天。
自体NK细胞产品的输注将在每个DIT疗程的第7天进行。
符合纳入标准的患者将在本临床试验方案框架内接受强化诱导阶段治疗，而先前的诱导阶段及随后的巩固和巩固后阶段将按照当前临床实践在本方案之外进行。
作为强化诱导的一部分，计划实施单核细胞采集程序以培养和扩增自体NK细胞产品（第-1天），随后进行一个疗程的IT方案化疗（伊立替康+替莫唑胺）和四个疗程的DIT方案化疗联合自体NK细胞治疗（伊立替康+替莫唑胺+地努图昔单抗β+NK细胞产品）。
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实验性的：B组：复发/进展性疾病患者
符合入选标准的患者将进行外周血采集，随后分离单个核细胞以培养和扩增自体NK细胞产品（第-1天），接着根据IT方案（伊立替康+替莫唑胺）进行第一个疗程的化疗，然后根据DIT方案（伊立替康+替莫唑胺+地努图昔单抗β+自体NK细胞产品）进行五个疗程的化学免疫疗法联合自体NK细胞治疗。
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作为强化诱导的一部分，计划实施单核细胞采集程序用于自体NK细胞产品的培养与扩增（第-1天），随后按照IT方案（伊立替康+替莫唑胺）进行一个疗程的化疗，并按照DIT方案（伊立替康+替莫唑胺+达妥昔单抗β+NK细胞产品）进行四个疗程的化疗免疫治疗联合自体NK细胞疗法，疗程间隔为21天。
自体NK细胞产品的输注将在每个DIT疗程的第7天进行。
符合纳入标准的患者将在本临床试验方案框架内接受强化诱导阶段治疗，而先前的诱导阶段及随后的巩固和巩固后阶段将按照当前临床实践在本方案之外进行。
作为强化诱导的一部分，计划实施单核细胞采集程序以培养和扩增自体NK细胞产品（第-1天），随后进行一个疗程的IT方案化疗（伊立替康+替莫唑胺）和四个疗程的DIT方案化疗联合自体NK细胞治疗（伊立替康+替莫唑胺+地努图昔单抗β+NK细胞产品）。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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化学免疫疗法联合NK细胞疗法的耐受性与毒性。
大体时间：在完成化疗免疫联合自然杀伤细胞疗法的疗程后立即进行。
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(接受至少80%计划剂量且未出现与NK细胞产品相关的≥3级不良免疫反应（ADRs）的患者比例，评估依据
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在完成化疗免疫联合自然杀伤细胞疗法的疗程后立即进行。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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完成化疗免疫疗法疗程联合NK细胞疗法后的客观缓解率（ORR）。
大体时间：在完成化疗免疫联合疗法疗程后立即
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(根据国际神经母细胞瘤患者反应标准评估，对治疗有良好反应（完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解）的患者比例)
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在完成化疗免疫联合疗法疗程后立即
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研究治疗完成后的客观缓解率。
大体时间：完成研究治疗后立即。
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（根据国际神经母细胞瘤患者疗效评估标准评估，对治疗产生良好反应（完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解）的患者比例）。
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完成研究治疗后立即。
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研究治疗完成后1年、3年和5年的总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）。
大体时间：从确诊之日起1年、3年和5年。
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对于难治性疾病患者：存活患者比例（不考虑疾病状态，针对总生存期）以及未发生不良事件（如复发、进展或死亡）的患者比例（针对无事件生存期）
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从确诊之日起1年、3年和5年。
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研究治疗完成后1年和3年的OS、PFS和RFS。
大体时间：分别是自诊断日期起（针对OS）或自记录进展/复发日期起（针对PFS和RFS）的1年、3年和5年。
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对于疾病进展/复发的患者：从诊断时间起存活的患者比例，无论疾病状态如何（针对OS）；从复发或进展时间起无疾病复发（针对RFS）或无疾病进展（针对PFS）的患者比例。
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分别是自诊断日期起（针对OS）或自记录进展/复发日期起（针对PFS和RFS）的1年、3年和5年。
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Tatyana V Shamanskaya, MD, PHD、Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCHPOI- 2025-10
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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