Chimiothérapie combinée avec immunothérapie et thérapie cellulaire autologue par cellules NK pour les patients pédiatriques atteints de neuroblastome et ganglioneuroblastome à haut risque réfractaire et en rechute (NB-NK-2026)
Chimiothérapie associée à une immunothérapie combinée à une thérapie cellulaire autologue par cellules NK pour le traitement des patients pédiatriques atteints de neuroblastome et de ganglioneuroblastome à haut risque réfractaire et en rechute
Le neuroblastome (NB) est une néoplasie maligne du système nerveux sympathique, survenant dans 1 cas sur 8 000 naissances vivantes, représentant 6 à 10 % de toutes les néoplasies malignes de l'enfance et responsable de 12 à 15 % de la mortalité, ce qui en fait la tumeur extracrânienne la plus fréquente et la plus menaçante pour la vie durant l'enfance.
Les patients atteints de neuroblastome de stade 4 à haut risque constituent le sous-groupe au pronostic le plus défavorable. Au sein de ce groupe, deux sous-groupes au cours de la maladie extrêmement défavorable sont distingués : les patients présentant une mauvaise réponse à la phase d'induction du traitement (maladie réfractaire) et les patients atteints d'une maladie en rechute ou progressive.
Actuellement, 10 à 15 % des patients présentent une mauvaise réponse en fin d'induction, tandis que l'obtention d'une bonne réponse en fin d'induction est associée à une meilleure survie à long terme. L'amélioration de la réponse à la thérapie d'induction peut contribuer à de meilleurs résultats thérapeutiques chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un neuroblastome à haut risque et peut être réalisée par l'intensification de la phase d'induction pour réduire le nombre de patients atteints de maladie réfractaire. L'intensification de la thérapie de deuxième intention peut également contribuer à de meilleures réponses chez les patients atteints de maladie en rechute et progressive.
Le protocole vise à surmonter la résistance hétérogène de la tumeur aux médicaments par l'interaction synergique d'agents cytostatiques et immunobiologiques en combinaison avec une thérapie par cellules NK.
Cette approche combine des agents cytotoxiques avec des anticorps monoclonaux (mAb) anti-GD2 pour renforcer l'activité antitumorale. Des cellules NK autologues cultivées et activées ex vivo sont perfusées pour compenser l'épuisement des cellules effectrices pendant le traitement et pour augmenter la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), améliorant potentiellement les résultats cliniques.
Cette approche globale ouvre de nouvelles perspectives pour améliorer l'efficacité du traitement chez les patients atteints de neuroblastome à haut risque réfractaire et en rechute.
Les résultats attendus de ce protocole incluent une augmentation significative des indicateurs d'efficacité thérapeutique - taux de réponse objective (TRO), survie globale (SG), survie sans progression (SSP) et survie sans rechute (SSR), ainsi que de la qualité de vie des patients.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La conception de l'étude évalue une intervention thérapeutique dans deux groupes indépendants :
- Bras A : patients atteints d'une maladie réfractaire
- Bras B : patients atteints d'une maladie en rechute/progression
Plan d'intervention pour les patients atteints d'un NB réfractaire (bras A) :
Les patients répondant aux critères d'inclusion subiront une phase d'induction intensifiée dans le cadre de ce protocole d'essai clinique, tandis que la phase d'induction précédente et les phases de consolidation et post-consolidation ultérieures seront réalisées en dehors de ce protocole conformément à la pratique clinique actuelle. Dans le cadre de l'induction intensifiée, une procédure de collecte de cellules mononucléées pour la culture et l'expansion du produit de cellules NK autologues (Jour -1) est prévue, suivie d'un cycle de chimiothérapie selon le schéma IT (irinotécan + témozolomide) et de quatre cycles de chimio-immunothérapie en combinaison avec une thérapie par cellules NK autologues selon le schéma DIT (irinotécan + témozolomide + dinutuximab bêta + produit de cellules NK), avec un intervalle inter-cycle de 21 jours. La transfusion du produit de cellules NK autologues sera effectuée le jour 7 de chaque cycle DIT.
Plan d'intervention pour les patients en rechute/progression (bras B) :
Les patients répondant aux critères d'inclusion subiront un prélèvement sanguin périphérique avec isolement ultérieur de cellules mononucléées pour la culture et l'expansion d'un produit de cellules NK autologues (Jour -1), suivi de l'administration du premier cycle de chimiothérapie selon le schéma IT (irinotécan + témozolomide) et de cinq cycles de chimio-immunothérapie en combinaison avec une thérapie par cellules NK autologues selon le schéma DIT (irinotécan + témozolomide + dinutuximab bêta + produit de cellules NK autologues) avec un intervalle inter-cycle de 21 jours dans le cadre de ce protocole d'essai clinique. Les phases ultérieures de la thérapie (y compris la chirurgie différée et la radiothérapie externe) seront réalisées après l'achèvement de la chimio-immunothérapie en combinaison avec la thérapie par cellules NK autologues, en dehors du présent protocole, conformément à la pratique clinique actuelle. La transfusion du produit de cellules NK autologues sera effectuée le jour 7 de chaque cycle DIT.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Tatyana V Shamanskay, MD, PHD
- Numéro de téléphone: 8 903 166-69-91
- E-mail: shamanskayatatyana@gmail.com
Lieux d'étude
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Moscow, Russie, 117198
- Recrutement
- National medical research center of pediatric haematology, oncology and immulogy named after Dmytriy Rogachyov, Moscow, 117198
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Contact:
- Lena Smirnova
- Numéro de téléphone: 5551 +7 495 287 65
- E-mail: lena.smirnova@dgoi.ru
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Consentement éclairé volontaire signé pour participer à l'essai clinique
- Diagnostic histologiquement vérifié de neuroblastome ou de ganglioneuroblastome
Patients stratifiés dans le groupe à haut risque selon les critères de la Société allemande d'oncologie et d'hématologie pédiatriques (GPOH) - NB 2004, âgés de 18 mois à 18 ans, et répondant aux conditions suivantes :
- Bras A : Maladie réfractaire - patients ayant terminé la phase d'induction du traitement (6 cycles de N5/N6) avec une mauvaise réponse au traitement (MR, SD), à l'exception de PD
- Bras B : Maladie récidivée/progressive - patients qui développent de nouvelles lésions tumorales (après avoir préalablement obtenu CR), ou toute nouvelle lésion tumorale ; une augmentation >25% de toute lésion mesurable préexistante ; ou une nouvelle atteinte de la moelle osseuse par des cellules de NB dans les cas où la moelle osseuse était auparavant indemne
- État général ≥ 70% (échelle de Lansky ou Karnofsky) au moment de la détermination de l'indication de la chimiothérapie combinée à l'immunothérapie par cellules NK.
- Espérance de vie prévue ≥ 12 semaines.
- Aucun signe de neuropathie ou de douleur neuropathique induite par les médicaments.
- Fonction hépatique adéquate : activité de l'alanine aminotransférase (ALT) / aspartate aminotransférase (AST) < 5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
- Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire (DFG) > 60 mL/min/1,73 m².
- Paramètres de coagulation : indice de prothrombine (PTI) 70-120% ; temps de céphaline activé (TCA) < 36 secondes.
- Aucun signe clinique d'insuffisance cardiaque ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55%.
- Fonction respiratoire adéquate (saturation en oxygène par oxymétrie de pouls > 94% à l'air ambiant, pas de dyspnée au repos), et aucun résultat pathologique à la radiographie thoracique.
- Réalisation d'une évaluation complète pour évaluer l'étendue du processus tumoral.
Critères d'exclusion :
- Absence de formulaire de consentement éclairé volontaire signé pour participer à l'étude clinique.
- Absence de résultats d'évaluation pré-thérapeutique complète au moment du début de la thérapie spécifique.
- Patients avec NBL ou ganglioneuroblastome stratifiés dans le groupe à faible ou moyen risque
- Bonne réponse (PR, VGPR, CR) ou PD à la fin de la phase d'induction du traitement (applicable uniquement aux patients recevant un traitement dans le cadre de la phase d'induction intensifiée).
- Maladie progressive ou récidivée avec atteinte du système nerveux central et/ou atteinte leptoméningée.
- Antécédents de réactions d'intolérance aiguë aux principaux agents chimiothérapeutiques et immunobiologiques et aux médicaments de soins de support utilisés dans ce protocole d'essai clinique.
- Présence de complications de la maladie sous-jacente et de comorbidités qui excluent un traitement dans le cadre de ce protocole, y compris des antécédents de réactions d'hypersensibilité de type I sévères.
- Nécessité de médicaments concomitants avec des interactions pharmacodynamiques croisées connues avec les médicaments utilisés dans ce protocole d'essai clinique.
- Présence de signes échographiques d'insuffisance cardiaque (FEVG ≤ 55%), signes cliniques et biologiques de maladie rénale chronique de stade ≥ III, ou lésion rénale de grade I, F ou L selon les critères standardisés RIFLE pour l'insuffisance rénale aiguë (acronyme pour "risk, injury, failure, loss, end-stage").
- Grossesse, en raison de la forte tératogénicité et toxicité des médicaments utilisés dans ce protocole d'essai clinique. Les patientes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse.
- Maladie mentale du patient ou des tuteurs légaux qui rend impossible la compréhension de la nature de l'étude et compromet l'adhésion aux prescriptions médicales et aux exigences sanitaires et hygiéniques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras А : patients atteints d'une maladie réfractaire
Les patients qui répondent aux critères d'inclusion effectueront une phase d'induction intensifiée dans le cadre de ce protocole d'essai clinique, tandis que la phase d'induction précédente et les phases de consolidation et post-consolidation ultérieures seront réalisées en dehors de ce protocole conformément à la pratique clinique actuelle.
Dans le cadre de l'induction intensifiée, une procédure de collecte de cellules mononucléées pour la culture et l'expansion du produit de cellules NK autologues (Jour -1) est prévue, suivie d'un cycle de chimiothérapie selon le schéma IT (irinotécan + témozolomide) et de quatre cycles de chimio-immunothérapie en combinaison avec une thérapie par cellules NK autologues selon le schéma DIT (irinotécan + témozolomide + dinutuximab bêta + produit de cellules NK)
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Dans le cadre de l'induction intensifiée, une procédure de collecte de cellules mononucléées pour la culture et l'expansion du produit de cellules NK autologues (Jour -1) est prévue, suivie d'une cure de chimiothérapie selon le régime IT (irinotécan + témozolomide) et de quatre cures de chimio-immunothérapie en combinaison avec la thérapie par cellules NK autologues selon le régime DIT (irinotécan + témozolomide + dinutuximab bêta + produit de cellules NK), avec un intervalle inter-cycle de 21 jours.
La transfusion du produit de cellules NK autologues sera effectuée le Jour 7 de chaque cure DIT.
Les patients qui répondent aux critères d'inclusion suivront une phase d'induction intensifiée dans le cadre de ce protocole d'essai clinique, tandis que la phase d'induction précédente et les phases de consolidation et de post-consolidation ultérieures seront réalisées en dehors de ce protocole conformément à la pratique clinique actuelle.
Dans le cadre de l'induction intensifiée, une procédure de collecte de cellules mononucléées pour la culture et l'expansion du produit de cellules NK autologues (Jour -1) est prévue, suivie d'un cycle de chimiothérapie selon le schéma IT (irinotécan + témozolomide) et de quatre cycles de chimio-immunothérapie en association avec une thérapie par cellules NK autologues selon le schéma DIT (irinotécan + témozolomide + dinutuximab bêta + produit de cellules NK).
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Expérimental: Bras B : patients avec maladie en rechute/progression
Les patients répondant aux critères d'inclusion subiront une collecte de sang périphérique avec isolement ultérieur des cellules mononucléaires pour la culture et l'expansion d'un produit de cellules NK autologues (Jour -1), suivie de l'administration du premier cycle de chimiothérapie selon le régime IT (irinotécan + témozolomide) et de cinq cycles de chimio-immunothérapie en combinaison avec une thérapie par cellules NK autologues selon le régime DIT (irinotécan + témozolomide + dinutuximab bêta + produit de cellules NK autologues)
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Dans le cadre de l'induction intensifiée, une procédure de collecte de cellules mononucléées pour la culture et l'expansion du produit de cellules NK autologues (Jour -1) est prévue, suivie d'une cure de chimiothérapie selon le régime IT (irinotécan + témozolomide) et de quatre cures de chimio-immunothérapie en combinaison avec la thérapie par cellules NK autologues selon le régime DIT (irinotécan + témozolomide + dinutuximab bêta + produit de cellules NK), avec un intervalle inter-cycle de 21 jours.
La transfusion du produit de cellules NK autologues sera effectuée le Jour 7 de chaque cure DIT.
Les patients qui répondent aux critères d'inclusion suivront une phase d'induction intensifiée dans le cadre de ce protocole d'essai clinique, tandis que la phase d'induction précédente et les phases de consolidation et de post-consolidation ultérieures seront réalisées en dehors de ce protocole conformément à la pratique clinique actuelle.
Dans le cadre de l'induction intensifiée, une procédure de collecte de cellules mononucléées pour la culture et l'expansion du produit de cellules NK autologues (Jour -1) est prévue, suivie d'un cycle de chimiothérapie selon le schéma IT (irinotécan + témozolomide) et de quatre cycles de chimio-immunothérapie en association avec une thérapie par cellules NK autologues selon le schéma DIT (irinotécan + témozolomide + dinutuximab bêta + produit de cellules NK).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Tolérabilité et toxicité de la chimiothérapie en association avec une thérapie cellulaire NK.
Délai: immédiatement après la fin des traitements de chimiothérapie en combinaison avec la thérapie par cellules NK.
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(Proportion de patients recevant au moins 80 % des doses prévues sans réactions indésirables immunologiques (RII) de grade ≥ 3 liées au produit à base de cellules NK, évaluée acc
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immédiatement après la fin des traitements de chimiothérapie en combinaison avec la thérapie par cellules NK.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective (ORR) après l'achèvement des cures de chimiothérapie en combinaison avec une thérapie par cellules NK.
Délai: immédiatement après l'achèvement des cycles de chimiothérapie associée à l'immunothérapie
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(La proportion de patients présentant une bonne réponse (RC, RVP et RP) au traitement, évaluée conformément aux Critères de réponse internationaux pour les patients atteints de NB)
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immédiatement après l'achèvement des cycles de chimiothérapie associée à l'immunothérapie
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TRO après achèvement de la thérapie d'étude.
Délai: immédiatement après la fin du traitement de l'étude.
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(La proportion de patients ayant obtenu une bonne réponse (RC, RTVP et RP) au traitement, évaluée conformément aux Critères de réponse internationaux pour les patients atteints de NB).
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immédiatement après la fin du traitement de l'étude.
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OS et EFS à 1 an, 3 ans et 5 ans après la fin de la thérapie de l'étude.
Délai: 1 an, 3 ans et 5 ans à partir de la date du diagnostic.
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Pour les patients atteints d'une maladie réfractaire : La proportion de patients survivants, quel que soit l'état de la maladie (pour la SG) et la proportion de patients sans événements indésirables, tels que la rechute, la progression ou le décès (pour la SsE)).
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1 an, 3 ans et 5 ans à partir de la date du diagnostic.
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OS, PFS et RFS à 1 et 3 ans après la fin du traitement de l'étude.
Délai: sont 1, 3 et 5 ans à partir de la date du diagnostic (pour la SG) ou à partir de la date de progression/récidive documentée (pour la SSP et la SSR)).
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Pour les patients avec une maladie en progression/réapparue : La proportion de patients survivants à partir du moment du diagnostic, quel que soit le statut de la maladie (pour la SG) ; la proportion de patients sans réapparition de la maladie (pour la SSR) ou sans progression de la maladie (pour la SSP) à partir du moment de la réapparition ou de la progression).
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sont 1, 3 et 5 ans à partir de la date du diagnostic (pour la SG) ou à partir de la date de progression/récidive documentée (pour la SSP et la SSR)).
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Tatyana V Shamanskaya, MD, PHD, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs neuroectodermiques, primitives, périphériques
- Tumeurs neuroectodermiques primitives
- Neuroblastome
- Ganglioneuroblastome
- Produits chimiques organiques
- Composés hétérocycliques, 1 anneau
- Composés hétérocycliques
- Azoles
- Camptothécine
- Alcaloïdes
- Dacarbazine
- Triazènes
- Imidazoles
- Témozolomide
- Irinotécan
- dinutuximab
Autres numéros d'identification d'étude
- NCHPOI- 2025-10
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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